Genetika trombofilie

Trombofilie

Napsal: Elizabeth Varga, M.S.

Trombofilie je lékařský termín označující stav, kdy má krev zvýšenou tendenci ke srážení. Existuje mnoho důvodů, proč může mít krev tuto zvýšenou tendenci.

Trombofilie se obvykle dělí na dva typy – získanou a dědičnou. U získané trombofilie je abnormální srážlivost krve obvykle spojena s určitou příčinou, jako je například dlouhodobý klid na lůžku po operaci, úraz nohy nebo onemocnění rakovinou. Lidé s dědičnou trombofilií mají tendenci tvořit sraženiny v důsledku genetické predispozice zděděné po rodičích. Lidé s dědičnou trombofilií mohou mít v rodině příbuzné s abnormální nebo nadměrnou srážlivostí krve. Tato brožura vysvětluje, jakou roli hrají geny při srážení krve a jak souvisí s dědičnou trombofilií.

Srážení krve (koagulace)

Srážení krve je přirozená obrana těla proti krvácení. Sraženina neboli „trombus“ vzniká vždy, když dojde k poškození cévy (tepen a žil). Sraženiny vznikají sérií chemických reakcí mezi speciálními krevními buňkami (krevními destičkami) a bílkovinami v krvi (srážecími faktory). Krevní destičky a faktory společně regulují proces srážení krve; jinými slovy, spouštějí a zastavují srážení krve podle potřeby těla. Pokud tento proces nefunguje správně, může se v cévách vytvořit sraženina, která blokuje průtok krve do okolních tkání. Pokud k tomu dojde, nazývá se sraženina trombóza.

Trombofilie a proces srážení

Aby proces srážení fungoval, musí být bílkoviny srážecích faktorů přítomny ve správném množství a správně fungovat. Lidé, kteří mají dědičnou trombofilii, nemusí vytvářet správné množství určitého srážecího faktoru nebo může být tento faktor nějakým způsobem abnormální. Tito lidé mají tendenci ke vzniku trombózy snadněji nebo častěji než lidé, kteří dědičnou trombofilii nemají.

Bílkoviny a srážení krve

Bílkoviny jsou velké molekuly, které dávají tělu strukturu, pomáhají mu fungovat a regulují jeho fungování. V těle je mnoho bílkovin a každá z nich má svou jedinečnou funkci. Proces srážení krve je příkladem spolupráce bílkovin. Krevní buňky, krevní destičky a srážecí faktory se skládají z bílkovin. Pokud se vyskytne problém s těmito bílkovinami, může to vést k problémům se srážením krve.

Genetika, bílkoviny a srážení krve

Abychom pochopili, jak genetika ovlivňuje srážení krve, je důležité pochopit, jak vznikají bílkoviny:

Bílkoviny srážející krev se stejně jako všechny bílkoviny vytvářejí spojením řetězce chemických látek zvaných aminokyseliny. Pořadí aminokyselin v řetězci tvoří konkrétní bílkovinu; toto pořadí určují naše geny, které jsme zdědili po rodičích. Geny se skládají z DNA, která obsahuje náš genetický kód.

DNA je molekula ve tvaru stočeného žebříku a skládá se z bilionů chemických bází. Tyto chemické báze jsou uspořádány v sadách po třech a tělo je „čte“ podobně jako větu. A, T, G a C jsou „písmena“ „abecedy“ nebo kódu DNA; označují chemické látky adenin, thymin, guanin a cytosin, které tvoří chemické báze DNA. Každé tři písmena kódu představují konkrétní aminokyselinu. Stejně jako je váš mozek schopen přiřadit význam slovům, je vaše tělo schopno přiřadit ke každému třípísmennému kódu DNA konkrétní aminokyseliny.

Úsek kódu DNA vypadá takto:

AGCCGTACGGTTCAACCG

Tělo jej přečte takto:

ACG-CGG-ACG-GTT-CAA-CCC

Na základě toho jsou přiřazeny aminokyseliny vytvářející řetězec aminokyselin, který tvoří bílkovinu. Problémy nastanou, pokud se v kódu DNA vyskytne pravopisná chyba (mutace). Mutace v kódu DNA mohou vést k přiřazení nesprávné aminokyseliny.

DNA s mutací způsobí změnu aminokyseliny přiřazené na určité pozici:

ACG-CAG-ACG-GTT-CAA-CGG

Pokud k tomu dojde, změní se vytvářený protein. Tato změna může způsobit, že bílkovina bude mít jiný tvar, nebo může způsobit, že tělo bude vytvářet příliš mnoho bílkovin, a tím pádem bude funkce bílkoviny jiná.

Dědičná trombofilie

Dědičná trombofilie vzniká, když dědičná mutace DNA způsobí, že tělo produkuje
příliš mnoho nebo příliš málo bílkoviny srážející krev
, která nefunguje správně

Při dědičné trombofilii může dojít k řadě mutací, nejčastější mutace DNA se jmenují faktor V Leiden a protrombin G20210A. Pochopení toho, jak tyto dvě mutace vznikají, lze aplikovat na ostatní mutace, které vedou k dědičné trombofilii.

Faktor V (pět) Leiden

Všichni jedinci vytvářejí bílkovinu zvanou faktor V, která pomáhá srážlivosti krve. Existují však určití jedinci, kteří mají mutaci DNA v genu sloužícím k tvorbě bílkoviny faktoru V. V některých případech se jedná o mutace DNA. O těchto jedincích se říká, že mají mutaci „faktor V Leiden“. Tato mutace byla pojmenována podle města Leiden, kde byl proveden výzkum první rodiny, u níž byla tato mutace zjištěna. Jedinci s mutací faktoru V Leiden mají dědičnou trombofilii.

Faktor V Leiden a sklon ke vzniku krevních sraženin

Běžně se protein faktoru V vyrábí proto, aby pomáhal srážení krve, a produkuje se ve větším množství po poškození cévy.

Množství produkovaného proteinu faktoru V je kontrolováno dalšími proteiny, včetně proteinu C a proteinu S. Protein C a protein S společně pomáhají rozkládat faktor V, čímž zabraňují jeho opětovnému použití a srážení krve.

Pokud má člověk faktor V Leiden, mutace způsobuje, že protein má abnormální tvar. Tento abnormální tvar brání jeho správnému rozkladu pomocí bílkovin C a S. Protože se bílkovina faktoru V nerozkládá, zůstává v krvi delší dobu a zvyšuje tendenci ke srážení.

Testování na faktor V Leiden

Testování na faktor V Leiden se provádí odběrem vzorku krve a existují dva typy testů, kterými lze zjistit, zda má osoba faktor V Leiden.
V některých případech může být vzorek vyšetřen, aby se zjistilo, zda je krev rezistentní vůči aktivovanému proteinu C (jednomu z proteinů, který pomáhá kontrolovat faktor V).
Je-li krev rezistentní vůči aktivovanému proteinu C, je 90-95% pravděpodobnost, že osoba má mutaci v genu pro faktor V.
Obvykle se provádí genetické vyšetření, které potvrdí vyšetření krve na aktivovaný protein C.
V případě, že je krev rezistentní vůči aktivovanému proteinu C, je pravděpodobnost, že osoba má mutaci v genu pro faktor V, 90-95%. Někdy je genetický test objednán jako první, aniž by bylo provedeno vyšetření aktivovaného proteinu C. V takovém případě se z krevních buněk izoluje DNA a vyšetří se gen faktoru V, aby se zjistilo, zda je v kódu DNA přítomna mutace. Pokud je nalezena mutace, pak má osoba Leidenský faktor V.

Prevalence Leidenského faktoru V

Odhaduje se, že asi 5 % (1 z 20) bělochů (bělošek) má Leidenský faktor V, a to častěji u osob evropského původu. Ve Spojených státech má tuto mutaci také přibližně 1-2 % (1 ze 100 až 1 z 50) Afroameričanů, Hispánců a původních obyvatel Ameriky. U Asiatů je faktor V Leiden vzácný.

Mutace protrombinu G20210A

Všichni jedinci tvoří bílkovinu protrombin (nazývanou také faktor 2), která pomáhá srážlivosti krve. Existují však určití jedinci, kteří mají mutaci DNA v genu sloužícím k tvorbě protrombinu (nazývanou také protrombin G20210A nebo mutace faktoru II (dva)). Říká se, že mají dědičnou trombofilii zvanou protrombin G20210A. V takovém případě vytvářejí příliš mnoho protrombinového proteinu.

Prothrombin G20210A a sklon ke vzniku krevních sraženin

Normálně se protrombinový protein vytváří proto, aby pomáhal srážení krve, a produkuje se ve větším množství po poškození cévy.
Lidé, kteří mají mutaci v genu pro protrombin, produkují více protrombinového proteinu, než je normální. Protože je protrombinového proteinu v krvi více, zvyšuje se tím tendence ke srážení krve.

Testování protrombinu G20210A

Testování protrombinu se provádí tak, že se odebere vzorek krve a pomocí genetického testu se zkoumá protrombinový gen.

Z krevních buněk se izoluje DNA a zkoumá se protrombinový gen, aby se zjistilo, zda je v kódu DNA mutace. Pokud je nalezena změna v genu (20210. písmeno je změněno z G na A), pak má osoba mutaci protrombinu (nebo faktoru II).

Výskyt protrombinu G20210A

Změna v genu pro protrombin je přítomna u 2-4 % (neboli 1 z 50 až 1 z 25) bělochů a je častější u osob evropského původu. Ve Spojených státech má tuto mutaci také přibližně 0,4 % (asi 1 z 250) Afroameričanů. U ostatních skupin je mutace protrombinu G20210A vzácná.

Dědičnost faktoru V Leiden a protrombinu G20210A

Genetické mutace se předávají z generace na generaci, protože DNA získáváme od svých rodičů. Naše genetická informace se dědí v párech. Každý gen má dvě kopie; jedna pochází od naší matky a druhá od našeho otce. Různé stavy se mohou dědit různými způsoby; trombofilie je považována za dominantní znak. To znamená, že u člověka s dědičnou trombofilií stačí, aby měl mutaci pouze v jedné ze svých dvou kopií genu a onemocní. Tomu se také říká dominantní dědičnost.

Pokud osoba zdědí pouze jednu kopii genové mutace, říká se, že je heterozygotní („hetero“ znamená různý, „zygous“ znamená tělo). Pokud mají mutace obě kopie genu, říká se, že je osoba homozygotní („homo“ znamená stejný, „zygous“ znamená tělesa).

Je-li osoba homozygotní (to znamená, že zdědila mutaci v obou kopiích svého genu, po jedné od každého rodiče), je vystavena většímu riziku vzniku krevní sraženiny než osoba, která je heterozygotní.

Jedinec může mít také větší riziko vzniku krevní sraženiny, pokud zdědí mutaci ve více než jednom z genů, které vedou k trombofilii. Například osoba má větší riziko vzniku krevní sraženiny, pokud má jak faktor V Leiden, tak protrombin G20210A.

Šance zdědit trombofilii

Každý jedinec zdědí dvě kopie každého genu. Jednu kopii zdědí po matce, druhou po otci. Aby bylo možné předpovědět riziko pro dítě, je třeba vzít v úvahu několik faktorů.

Prvním je, zda jste heterozygot (pouze jedna z vašich dvou kopií genu obsahuje mutaci) nebo homozygot (obě kopie vašich dvou genů obsahují mutaci). Genetický test vám může říci, zda jste heterozygot nebo homozygot.

První je, zda jste či nejste heterozygot pro genovou mutaci, existuje šance 50:50 (neboli jedna polovina), že vaše dítě zdědí genovou mutaci, protože existuje stejná šance, že se předá kopie genu s mutací NEBO kopie genu bez mutace. To, kterou kopii genu zdědí vaše dítě, je dáno náhodou a jedinec nemůže tuto náhodu nijak ovlivnit. (Viz schéma níže.)

Jestliže jste homozygot pro genovou mutaci, vaše dítě tuto mutaci zdědí. Protože nemáte kopii genu bez mutace, není možné předat dítěti gen bez mutace.

Dalším hlediskem je, zda druhý rodič dítěte není nositelem mutace genu, která vede k trombofilii. To by také ovlivnilo šance vašeho dítěte zdědit trombofilii.

Genetičtí poradci jsou lékaři, kteří mohou pomoci s výkladem genetických pojmů. Pokud máte zájem dozvědět se více o genetických rizicích, můžete se poradit s genetickým poradcem nebo zdravotnickým pracovníkem, který má specializované vzdělání v oblasti genetiky. Chcete-li vyhledat genetického poradce ve svém okolí, můžete se obrátit na Národní společnost genetických poradců (National Society of Genetic Counselors) na telefonním čísle http://www.nsgc.org.

Genetické testování rodinných příslušníků

S rozhodnutím podstoupit genetické testování je spojeno mnoho otázek. Před provedením jakéhokoli testování je důležité zvážit, jak budou genetické informace využity v lékařské péči. Doporučujeme tyto otázky prodiskutovat se znalým poskytovatelem zdravotní péče. Další informace naleznete v brožuře NBCA s názvem „Rodinné testování poruch krevní srážlivosti“.

Vyjádření

Národní aliance pro krevní srážlivost (NBCA) a její lékařský a vědecký poradní výbor (MASAB) nepodporují ani nedoporučují žádné komerční produkty, postupy nebo služby. Názory a stanoviska autorů vyjádřené na webových stránkách NBCA nebo MASAB nebo v písemných materiálech NBCA nebo MASAB nemusí nutně vyjadřovat nebo odrážet názory a stanoviska NBCA nebo MASAB a nesmí být použity pro účely reklamy nebo podpory produktů.

Záměrem NBCA nebo MASAB není poskytovat konkrétní lékařské rady, ale spíše poskytnout uživatelům informace, aby lépe porozuměli svému zdraví a diagnostikovaným poruchám. Konkrétní lékařské rady nebudou poskytovány a NBCA i MASAB vás vyzývají, abyste se poradili s kvalifikovaným lékařem, který vám stanoví diagnózu a odpoví na vaše osobní otázky.