Mechanismus účinku ezetimibu (Zetia) na inhibici absorpce cholesterolu

Ezetimib (Zetia) je prvním inhibitorem absorpce cholesterolu, který může primárně snížit hladinu cholesterolu v lipoproteinech o nízké hustotě (LDL-C), a to buď jako monoterapie, v kombinaci s léčbou inhibitory HMG CoA reduktázy (statiny), v kombinacis fenofibrátem nebo u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií buď s atorvastatinem nebo simvastatinem a u pacientů s homozygotnísitosterolemií.1-5 Byl zvláště užitečný při pomoci některým pacientůms významnou hyperlipidémií dosáhnout jejich individuálních cílů LDL-C, když byly vyzkoušeny maximální dávky statinů.6 Ezetimib je schopen inhibovat absorpci cholesterolu o 54 %, což přispívá k čistému 18-20% snížení LDL-C pozorovanému v lipidových profilech.7 Je důležité poznamenat, že k tomuto zlepšení LDL-C dochází bez kompenzačního zvýšení koncentrace triglyceridů, jak je tomu u pryskyřic vážících žlučové kyseliny (nebo sekvestrantů žlučových kyselin, jako je cholestyramin, kolesevelam), a bez zvýšeného rizika vzniku žlučových kamenů, jak je někdy pozorováno u fibrátů (fenofibrát a gemfibrozil).8-10

Jak se cholesterol vstřebává do těla?
Nejdříve je důležité pochopit základní kroky, které se týkají jak cholesterolu z potravy, tak žlučových cest v tenkém střevě.11,12 Vstřebávání cholesterolu probíhá v tenkém střevě a prostřednictvím řadyprocesů.13 Bez ohledu na to, zda volný cholesterol pochází z dietních zdrojů nebo ze žluči, váže se nejprve na Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1)protein umístěný v plazmatické membráně na luminální straně enterocytu vtenkém střevě.11-13 NPC1L1 a navázaný cholesterol se pak vážou na klathrin/AP2, takže navázaný komplex může projít vezikulární endocytózou uvnitř enterocytu.14,15 Klathrin a AP2 jsou důležité pro tvorbu malých vezikul, které podléhají endocytóze, a jsou důležité pro intracelulární cesty (vezikulární obchodování), které interagují s plazmatickou membránou. Bez aktivity klatrinu/AP2 by k endocytóze (nebo doručení) NPC1L1 a cholesterolu nedošlo.

Při endocytóze NPC1L1 a navázaného cholesterolu se cholesterol uvolní a NPC1L1 se vrátí zpět do plazmatické membrány pro další navázání/absorpci cholesterolu.15 Uvolněný cholesterolin do cytosolu je pak esterifikován acyl-koenzym A:cholesterolacyltransferázou (ACAT) za vzniku esterů cholesterolu.16 Nově vzniklé estery cholesterolu se pak spojují s částicemi triacylglycerolu (z absorbovaných volných mastných kyselin) za pomoci mikrosomálního triacylglyceroltransferového proteinu (MTP) za vzniku chylomikronů obsahujících ApoB-48.16 Nově vzniklé chylomikrony obsahující Apo-B48 se pak dostanou do portálního nebo lymfatického oběhu, kde je játra a tělo využijí.16

Jak vlastně ezetimib snižuje vstřebávání cholesterolu ze střeva, což vede k tomuto zlepšení lipidového profilu?
Ezetimib a jeho hlavní metabolit, ezetimib glukuronid, brání vstřebávání cholesterolu přímou vazbou na transmembránovou smyčku proNPC1L1, čímž inhibuje jeho schopnost vazby s klathrinem/AP2, která je nutná pro jeho endocytózu.15 Protože komplex NPC1L1 /cholesterol nemůže být internalizován, cholesterol pak nemůže být přiveden do enterocytu, aby se vytvořily počáteční chylomikrony obsahující ApoB-48, které jdou do cirkulace. Výsledkem je čisté snížení LDL-C o 18-20 % na lipidovém profilu pacienta.

1. Bays HE, Moore PB, Drehobl MA et al. Effectiveness and tolerabilityof ezetimibe in patients with primary hypercholesterolemia: pooledanalysis of two phase II studies. Clin Ther 2001;23:1209-30.
2. Davidson MH, McGarry T, Bettis R et al. Ezetimibe coadministered withsimvastatin in patients with primary hypercholesterolemia. J Am CollCardiol 2002;40:2125-34.
3. Ballantyne CM, Houri J, Notarbartolo A et al. Effect of ezetimibe coadministeredwith atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolemia: aprospective, randomized, double-blind trial. Circulation 2003;107:2409-15.
4. Ballantyne CM, Blazing MA, King TR et al. Efficacy and safety of ezetimibeco-administered with simvastatin compared with atorvastatin in adultswith hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2004;93:1487-94.
5. Příbalová informace k přípravku Ezetimib (Zetia®). Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals. North Wales, PA. May 2009.
6. Feldman T, Koren M, Insull W Jr et al. Treatment of high-risk patients withezetimibe plus simvastatin co-administration versus simvastatin alone to attain National Cholesterol Edcuation Program Adult Treatment Panel III low-density lipoprotein cholesterol goals. Am J Cardiol 2004;93:1481-6.
7. Sudhop T, Lutjohann D, Kodal A et al. Inhibition of intestinal cholesterolabsorption by ezetimibe in humans. Circulation 2002;106:1943-8.
8. Insull W Jr, Davidson MH, Demke DM et al. The effects of colestipol tabletscompared with colestipol granules on plasma cholesterol and other lipids in moderately hypercholesterolemic patients. Atherosclerosis 1995;112:223-35.
9. Watanabe M, Houten SM, Wang L et al. Bile acids lower triglyceride levels via a pathway involving FXR, SHP, and SREBP-1c. J Clin Invest 2004;113:1408-18.
10. McKenney JM, Farnier M, Lo KW et al. Safety and efficacy of long-termco-administration of fenofibrate and ezetimibe in patients with mixedhyperlipidemia. J Am Coll Cardiol 2006;47:1584-7.
11. Altmann SW, Davis HR Jr, Zhu LJ et al. Niemann-Pick C1 Like 1 protein iscritical for intestinal cholesterol absorption. Science 2004;303:1201-4.
12. Davies JP, Scott C, Oishi K et al. Inactivation of NPC1L1 causes multiplelipid transport defects and protects against diet-inducedhypercholesterolemia. J Biol Chem 2005;280:12710-20.
13. Sane AT, Sinnett D, Delvin E et al. Localization and role of NPC1L1 incholesterol absorption in human intestine. J Lipid Res 2006;47:2112-20.
14. Chang TY, Chang C. Ezetimib blokuje internalizaci komplexu NPC1L1/cholesterol. Cell Metab 2008;7:469-71.
15. Wang J, Chu BB, Ge L et al. Membránová topologie lidského NPC1L1, klíčového proteinu v enterohepatální absorpci cholesterolu. J Lipid Res 2009;.
16. Choi BG, Badimon JJ, Moreno PR et al. Lipoprotein metabolism and vascularbiology. In: Vědecké studie o lipoproteinech: Therapeutic Lipidology. Davidson MH, Toth PP, Maki KCeds. Human Press. Totowa, NJ. 1-22.