Meningokokemie/purpura fulminans

Meningokokemie

Synonyma

Meningokok, meningokoková sepse, meningokoková meningitida, Neisseria meningitidis

Související stavy

Purpura fulminans

Popis problému

Co musí vědět každý lékař

Meningokokové infekce způsobené bakterií Neisseria meningitidis představují jedny z nejčastějších a nejzávažnějších invazivních bakteriálních infekcí u dospělých a dětí. N. meningitidis je nyní hlavní příčinou bakteriální meningitidy u dětí a mladých dospělých a druhou nejčastější příčinou bakteriální meningitidy ve všech věkových skupinách. Doba od vzniku příznaků do rozvoje šoku a multiorgánového selhání může být rychlá – méně než 24 hodin – proto je důležitý vysoký index podezření a rychlá intervence v případě podezření.

Infekce se mohou pohybovat od asymptomatického přenášení až po těžké šokové syndromy s meningitidou nebo bez ní. Toto onemocnění může být klasicky zvažováno v diferenciálu akutních šokových syndromů – projevujících se horečkou a šokem nebo horečkou, šokem a vyrážkou (typicky petechiální), ale je důležité vzít v úvahu, že klasický projev horečky s petechiální vyrážkou je pozdní nález a u osob, které se dostaví k léčbě v této fázi onemocnění, může dojít k úmrtí nebo závažné morbiditě.

Při podezření na šokový syndrom může být agresivní tekutinová resuscitace a včasné podání antibiotik rozhodující pro zlepšení výsledku léčby pacienta.

Byly zveřejněny konsenzuální pokyny pro léčbu závažných meningokokových infekcí u dětí a mladých dospělých, které lze nalézt na adrese http://guidance.nice.org.uk/CG102.

Klinické příznaky

Klasický klinický obraz spojený s meningokokovou sepsí (horečka a petechie nebo horečka a purpurová vyrážka) jsou pozdní nálezy, které předznamenávají horší výsledek, pokud jsou přítomny. Klinické příznaky i laboratorní testy mohou být nespolehlivé při vyloučení časné meningokokové infekce.

Na základě nedávného rozsáhlého retrospektivního přehledu lze příznaky klasifikovat jako časné, klasické nebo pozdní. Většina dětí v této studii měla v prvních 4-6 hodinách pouze nespecifické příznaky, ale do 24 hodin byly blízko smrti. Bolesti končetin nebo odmítání chůze jsou příležitostné stížnosti u malých dětí s meningokokemií.

Nespecifické velmi časné příznaky (prvních 4-6 hodin):

Horečka

Bolest hlavy

Myalgie

Příznaky podobné chřipce

Včasné příznaky (medián doby do nástupu = 7-12 hodin):

Bolesti nohou

Žízeň

Průjem

Normální barva kůže

Dýchací obtíže

Studené ruce a nohy

Klasické příznaky (medián doby do nástupu = 13-22 hodin):

Hemoragická vyrážka

Bolest nebo ztuhlost šíje

Fotofobie

Vyboulená fontanela

Pozdější příznaky (medián doby do nástupu = 16-22 hodin):

Konfuze nebo delirium

Záchvat

Bezvědomí

N. meningitidis může mít kromě fulminantní meningokokové sepse, která se projevuje horečkou a petechiální vyrážkou, několik forem projevu. Mezi další formy patří: okultní bakteriémie (obvykle v rámci infekce horních cest dýchacích), meningitida, pneumonie, septická artritida, perikarditida, endoptalmitida a chronická meningokokcémie.

Vyrážka při meningokokcémii může zpočátku začínat jako blednoucí, neprohmatná makulární vyrážka. Vyrážka není vždy přítomna a její nepřítomnost by neměla vyloučit možnou diagnózu meningokokemie. Při pátrání po vyrážce je důležité pacienta zcela svléknout a zhodnotit sliznice, aby nedošlo k přehlédnutí skrytých lézí. Během krátké doby několika hodin se vyrážka obvykle stane petechiální a poté může přejít v rozsáhlou purpuru, která může vést ke ztrátě prstů nebo končetin.

Petechiální vyrážka se nejčastěji vyskytuje na trupu a dolních končetinách, ale může být skrytá i v místech, jako jsou spojivky. Léze se mohou nacházet pod místy tlaku na kůži, jako je například elastická páska ze spodního prádla. Ačkoli anamnéza horečky a petechiální vyrážky by měla vést k včasnému zvažování meningokoka jako příčiny, méně než u 15 % všech dětí, u kterých se tato kombinace objeví, se skutečně zjistí infekce N. meningitidis.

U malých dětí může být jediným příznakem horečka a zvracení a děti se mohou objevit až při záchvatech nebo změně duševního stavu. Příznaky meningitidy jsou nespecifické a až 20 % dětí může mít při meningokokové meningitidě záchvaty.

Termín purpura fulminans označuje závažné, často smrtelné onemocnění charakterizované symetrickou, progredující purpurou, obvykle končetin, a typicky se vyskytující u dětí. Hlavní souvislost je s akutní infekcí způsobenou Neisseria meningitidis, i když konstelace nálezů se může vyskytnout i z jiných příčin.

Termín Waterhouse-Friderichsenův syndrom označuje klinické nálezy difuzních purpurových lézí a diseminované intravaskulární koagulace spolu s krvácením do nadledvin, adrenální insuficiencí a šokem. Nejklasičtějším projevem tohoto onemocnění je sekundární meningokoková infekce, i když příčinou mohou být i jiná agens.

Klíčové body managementu

Včasné podezření na meningokoka jako příčinu onemocnění je rozhodující pro vhodný management a terapii. Příznaky a symptomy infekce mohou být v časném průběhu nespecifické. Klasický projev horečky s petechiemi nebo purpurou je pozdním nálezem.

Vyšetření sliznic a celého povrchu těla na přítomnost vyrážky je důležité pro zobrazení potenciálně skrytých lézí, které mohou pomoci potvrdit diagnózu (pacienta zcela svlékněte).
U osob s meningokokovou sepsí/bakteriémií/šokem je pro zlepšení výsledku rozhodující agresivní resuscitace tekutin.
U osob s podezřením na meningokokovou meningitidu je pro zlepšení výsledku rozhodující léčba zvýšeného nitrolebního tlaku.
Antibiotika by měla být podána co nejdříve po zvážení možné diagnózy meningokokové infekce.
Blízké kontakty by měly dostat profylaxi co nejdříve, protože sekundární případy mohou mít rychlý nástup.

Byly zveřejněny konsenzuální pokyny týkající se léčby závažných meningokokových infekcí u dětí a mladých dospělých, které lze nalézt na adrese http://guidance.nice.org.uk/CG102.

Postup v naléhavých případech

Kroky v naléhavých případech

1. Jak postupovat? Prvotní prioritou v léčbě meningokokových infekcí je zvládnutí akutního šoku a v případě jeho přítomnosti zvýšeného nitrolebního tlaku. U osob s šokem je důležitá agresivní tekutinová resuscitace. U osob se zvýšeným nitrolebním tlakem je třeba zvážit neurointenzivní léčbu.

Konsenzuální doporučení (NICE Clinical Guideline 102) pro tekutinovou léčbu dětí a mladých dospělých ve věku <16 let s meningokokovým septickým šokem zahrnují:

Pokud je přítomen šok, podejte okamžitě tekutinový bolus 20 ml/kg chloridu sodného 0.9% během 5-10 minut.
Pokud šok přetrvává, okamžitě podejte druhý bolus 20 ml/kg intravenózního nebo intraoseálního roztoku chloridu sodného 0,9% nebo lidského albuminu 4,5% během 5-10 minut.
Pokud šok přetrvává i po prvních 40 ml/kg, okamžitě podejte třetí bolus 20 ml/kg intravenózního nebo intraoseálního roztoku chloridu sodného 0,9 % nebo lidského albuminu 4,5 % během 5 až 10 minut a:

Důrazně intubujte a mechanicky ventilujte.

Zahajte léčbu vazoaktivními léky.

Na základě klinických příznaků a příslušných laboratorních vyšetření včetně močoviny a elektrolytů zvažte další bolusy tekutin po 20 ml/kg intravenózního nebo intraoseálního roztoku chloridu sodného 0,9 % nebo lidského albuminu 4,5 % během 5-10 minut.

2. Při zvažování diagnózy by měla být co nejdříve podána antibiotika. Některé studie naznačují, že časné podání antibiotik (i perorálně v ambulantním přednemocničním prostředí) může snížit morbiditu a mortalitu. Pokud je to možné, měla by být před podáním antibiotik získána krevní kultivace nebo kultivace seškrabů z kožních lézí, protože terapie dramaticky snižuje pravděpodobnost uzdravení organismu.

3. Při podezření na meningokokovou meningitidu (pouze u dospělých pacientů) zvažte doplňkovou léčbu dexametazonem s první dávkou antibiotik.

4. Lumbální punkce by měla být zvážena jako součást diagnostického vyšetření, ale může být kontraindikována v určitých situacích, včetně:

Zvýšeného nitrolebního tlaku.
Relativní bradykardie a hypertenze.
Fokální neurologické příznaky.
Normální držení těla nebo postoje.
Nevyrovnané, rozšířené nebo špatně reagující zornice.
Papilózní edém.
Normální pohyby „očí panenky“.
Šok.
Rozsáhlá nebo šířící se purpura.
Nekontrolované záchvaty.
Anormality srážlivosti krve, trombocytopenie.
Lokální povrchová infekce v místě lumbální punkce.
Respirační insuficience.

5. Dýchací insuficience. Metabolické odchylky jsou časté a je třeba je vzít v úvahu u pacientů s těžkými meningokokovými infekcemi. Patří mezi ně:

Hypoglykémie, hypokalémie, hypokalcémie, hypomagnezémie, hypofosfatémie.
Anémie.
Trombocytopenie.
Koagulopatie.
Metabolická acidóza.
SIADH se může objevit při meningitidě.
Dysfunkce myokardu může vzniknout přímo v důsledku meningokokové myokarditidy nebo nepřímo v důsledku acidózy a elektrolytových abnormalit.

6. Opatření proti kapénkám jsou indikována pro zdravotnické pracovníky pečující o pacienty s podezřením na meningokokovou infekci, dokud nebude podána adekvátní antimikrobiální léčba.

7. Podezření na onemocnění nebo prokázané onemocnění by mělo být hlášeno místnímu zdravotnímu oddělení. Profylaxe by měla být podána rizikovým blízkým kontaktům vzhledem k rychlosti, s jakou se mohou objevit sekundární případy.

8. Může být indikována včasná konzultace s odborníky na intenzivní péči a infekční choroby.

Algoritmy pro akutní léčbu dospělých a dětských pacientů s meningokokovými infekcemi jsou k dispozici na adrese http://www.meningitis.org/.

Postupy pro léčbu dětských pacientů s meningokokovými infekcemi naleznete na adrese http://www.meningitis.org/health-professionals/hospital-protocols-paediatrics.

Postupy managementu pro dospělé pacienty s meningokokovými infekcemi naleznete na adrese http://www.meningitis.org/health-professionals/hospital-protocols-adults.

Diagnostika

Stanovení specifické diagnózy

Zlatým standardem pro diagnostiku meningokokových infekcí jsou charakteristické klinické nálezy plus izolace původce, Neisseria meningitidis, v normálně sterilních vzorcích.

U pacientů s podezřením na meningokokovou infekci by měla být odebrána kultivace z klinických míst pravděpodobné infekce. Patří sem kultivace krve téměř ve všech případech, kultivace mozkomíšního moku u osob s podezřením na meningitidu a kultivace z jiných míst, jako je kloubní tekutina, perikardiální tekutina atd. pokud je to klinicky indikováno. U osob s petechiální nebo purpurovou vyrážkou mohou být životaschopné organismy nalezeny v aspirátech nebo seškrabech z lézí a diagnózu lze stanovit na základě barvení podle Grama a kultivace z lézí.

Předchozí podání antibiotik významně snižuje výtěžnost meningokokových organismů z kultivačních vzorků a může způsobit, že barvení podle Grama je negativní na viditelné organismy.

Předchozí podání antibiotik může snížit výtěžnost bakterií z krevních kultur o více než 90 %. Lahvičky na krevní kultury obsahující polyanetylsulfonát sodný (běžně se vyskytuje v lahvičkách na krevní kultury pro dospělé, ale ne pro děti) mohou inhibovat růst organismu a vést k falešně negativnímu výsledku. N. meningitidis je poměrně rychlý a výtěžnost kultivace může být narušena chlazením nebo zpožděním při přepravě do mikrobiologické laboratoře.

Kultury z míst, která nejsou normálně sterilní, jako je hrdlo nebo nosohltan, nejsou přijatelným vzorkem pro diagnostiku, protože až 10-15 % jedinců může mít asymptomatické nosičství N. meningitidis.

Latexová aglutinace k detekci antigenu v mozkomíšním moku od pacientů, kteří předtím dostávali antibiotika, se příležitostně používá jako doplňkové opatření k diagnostice. Tento test má však nízkou citlivost a specifičnost a obecně se ukázalo, že testy latexové aglutinace CSF mají malý vliv na celkový management a výsledek léčby pacientů.

Testování polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) se široce používá pro diagnostiku meningokokových infekcí ve Spojeném království, ale ve většině center ve Spojených státech není rutinně k dispozici. Více než 50 % případů ve Spojeném království je potvrzeno testováním PCR a tato metoda může zvýšit citlivost oproti kultivaci krve o 30-40 %. Testování založené na PCR lze úspěšně provést i u některých pacientů, kteří předtím dostávali antibiotika.

Rutinní laboratorní hodnoty nejsou obecně pro diagnózu meningokokových infekcí ani senzitivní, ani specifické, ale spíše by měly být získány za účelem vyhodnocení poruch krvetvorby a metabolismu. Hodnocení bílého krevního obrazu může ukázat leukocytózu nebo leukopenii (což může mít špatný prognostický význam). Příležitostně se může objevit anémie. Častá je trombocytopenie.

Elektrolytové abnormality jsou časté a mohou se vyskytovat ve spojení s metabolickou acidózou. Hyponatrémie se může objevit v důsledku SIADH sekundárně v důsledku meningitidy.

Může být přítomna generalizovaná koagulopatie, často v rámci diseminované intravaskulární koagulopatie (DIC). Z tohoto důvodu mohou být indikovány testy koagulačních funkcí a faktorů.

Souhlasná klinická anamnéza spolu s kultivačním potvrzením organismů Neisseria meningitidis poskytuje definitivní diagnózu meningokokové infekce, nicméně definitivní diagnóza často není možná a kultivační potvrzení může trvat hodiny nebo dny. Proto by měla být počáteční diagnóza stanovena na základě klinického stavu, neboť léčba by měla být zahájena okamžitě a neměla by být odkládána až do definitivního potvrzení.

Výsledky barvení grama z klinických vzorků, jako je mozkomíšní mok nebo kožní seškrab, mohou poskytnout cenné okamžité informace. Je důležité vzít v úvahu, že některé lahvičky na kultivaci krve mohou mít inhibitory, které brání růstu N. meningitidis v kultivačním systému.

To má význam zejména při použití standardních lahviček na kultivaci krve „pro dospělé“, u kterých je větší pravděpodobnost, že budou mít inhibitory. Znalost toho, které lahvičky na kultivaci krve byly použity pro kultivační vzorky a zda obsahují inhibitor polyanetylsulfonát sodný, může být užitečná, pokud jsou výsledky kultivace v klinicky kompatibilním případě negativní.

Předchozí studie ukázaly, že více než 50 % krevních kultur je pozitivních, pokud je přítomno meningokokové onemocnění. Pozitivita barvení podle Grama a kultivace mozkomíšního moku se v různých zprávách u osob s meningitidou pohybovala od 46 % do 94 %. Senzitivita barvení a kultivace kožních lézí podle Grama se pohybuje v rozmezí 50-70 %, pokud jsou oba testy použity v kombinaci.

Byla popsána definice sledovaného případu invazivního meningokokového onemocnění, která může být užitečná při určování potřeby hlášení v oblasti veřejného zdraví a profylaxe kontaktů (Červená kniha, Zpráva Výboru pro infekční nemoci 2009):

Potvrzený případ meningokokové infekce:

Klinicky kompatibilní případ a izolace N. meningitidy z obvykle sterilního místa, například:

Krev.
CSF.
Synoviální tekutina.
Pleurální tekutina.
Perikardiální tekutina.
Izolát z kožních seškrabů petechiálních nebo purpurových lézí.

Možný případ meningokokové infekce:

Klinicky kompatibilní případ s pozitivním výsledkem antigenního testu nebo imunohistochemie tkáně fixované formalínem nebo pozitivním testem polymerázové řetězové reakce z krve nebo mozkomíšního moku bez pozitivní kultivace sterilního místa

Podezřelý případ meningokokové infekce:

Klinicky kompatibilní případ a gramnegativní diplokoky v jakékoli sterilní tekutině
Klinická purpura fulminans bez pozitivní kultivace krve

Diferenciální diagnostika meningokokových infekcí zahrnuje:

Infekční příčiny:

Sepse a/nebo meningitida způsobená
Streptococcus pneumoniae.

Může se také projevit obrazem typu purpura fulminans.

Skvrnitá horečka Skalistých hor.

Sepse ze streptokoků skupiny A a/nebo syndrom toxického šoku.

Sepse ze zlatého stafylokoka a/nebo syndrom toxického šoku.

Byla hlášena fulminantní stafylokoková bakteriémie s obrazem purpura fulminans podobným meningokokemii.

Haemophilus influenzae typ B meningitida.

Diseminovaná gonokoková infekce.

Enterovirové infekce.

častá příčina dobře vypadajícího dítěte s horečkou a petechiální vyrážkou.

nejčastější příčina meningitidy u dětí

Infekce virem Epsteina-Barrové.

může být spojena s petechiální vyrážkou z autoimunitní trombocytopenie.

Parvovirová infekce.

zejména papulózně-purpurový syndrom rukavic a ponožek u dospívajících/mladých dospělých.

Gram-negativní tyčinková sepse.

zvažte zdroje z močových cest a/nebo intraabdominální.

Diseminovaná strongyloidóza (imunitně oslabený hostitel).
Neinfekční příčiny:

Henoch-Schoenleinova purpura.

Dědičné poruchy koagulace, jako je nedostatek proteinu S nebo C.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP).

Idiopatická trombocytopenická purpura (ITP).

Poruchy pojivové tkáně.

Úraz (zejména u dětí).

Vedlejší účinky lékové antikoagulace.

Kultivační potvrzení z normálně sterilních míst poskytuje definitivní důkaz meningokokové infekce.

Další testy, které lze použít k důkazu meningokokové infekce, zahrnují:

Gramové barvení ze sterilních míst prokazující gramnegativní diplokoky.
Latexový aglutinační test z CSF pozitivního na N. meningitidis antigeny.
PCR z normálně sterilních vzorků pozitivní na N. meningitidis.

Specifická léčba

Antimikrobiální látky

Léčba meningokokových infekcí je nejčastěji zpočátku empirická. Měla by být podávána antimikrobiální léčba zaměřená proti meningokokům i jiným běžně léčitelným příčinám s podobnou prezentací. Ačkoli je většina meningokoků citlivá na penicilin a ten zůstává v mnoha částech světa lékem volby, byla zdokumentována rezistence a penicilin nemusí poskytnout adekvátní empirickou léčbu proti jiným potenciálním původcům. Ve Spojených státech zůstává rezistence na penicilin u
N. meningitidis pod 5 %.

U pacientů s horečkou, šokem a/nebo petechiální/purpurovou vyrážkou by úvahy o empirické léčbě měly zahrnovat:

Ceftriaxon nebo cefotaxim.
Vankomycin.

K zajištění pokrytí lékově rezistentních S. pneumoniae a S. aureus,včetně MRSA.

Zvážit v oblastech s vysokým výskytem komunitně získaných MRSA.
Doxycyklin.

Zajišťuje krytí skvrnité horečky Skalistých hor (pouze endemické oblasti).

U pacientů s meningitidou jako samostatným syndromem je třeba při empirické léčbě zohlednit věk pacienta:

Narození do 2 měsíců:

Ampicilin.

Cefotaxim.

+/- Gentamicin při podezření na gramnegativní tyčkovou meningitidu.

+/- Acyklovir při podezření na encefalitidu způsobenou virem Herpes Simplex.
2 měsíce až 55 let:

Ceftriaxon nebo cefotaxim.

Vankomycin.
> 55 let:

Ceftriaxon nebo cefotaxim.

Vankomycin.

Ampicilin.

Po stanovení definitivní diagnózy meningokokové infekce lze antimikrobiální léčbu přizpůsobit speciálně pro pokrytí N. meningitidis:

Penicilin G zůstává lékem volby pro léčbu meningokokových infekcí ve většině částí světa.

V oblastech s vysokým endemickým výskytem rezistence (např. Španělsko) je třeba použít alternativní léčiva.
Přijatelnou alternativou je ceftriaxon nebo cefotaxim.

Ceftriaxon nabízí výhody dávkování jednou denně, eradikaci nazofaryngeálního nosičství jedinou dávkou a některé údaje naznačují, že může mít větší účinnost při léčbě meningokokových infekcí než srovnávací léčiva.

Ceftriaxon by neměl být podáván současně s roztoky obsahujícími kalcium. V takovém případě by měl být místo něj použit cefotaxim.
Chloramfenikol lze použít u pacientů s anamnézou závažných anafylaktických reakcí na peniciliny nebo cefalosporiny.

Délka léčby meningokokových infekcí je obvykle 5-7 celkových dnů léčby.

Přídatné látky:

Steroidy ve spojení s antibiotiky pro terapii akutní meningitidy:

Bylo prokázáno, že léčba dexametazonem ve spojení s antibiotiky těsně před první dávkou úvodních antibiotik nebo s ní přináší u dospělých prospěch u meningitidy ze všech příčin a může přinášet prospěch i u meningokokové meningitidy.

Doporučený režim: dexametazon 0,15 mg/kg q6h po dobu 4 dnů zahájený s první dávkou antibiotik nebo těsně před ní.

Přínos léčby dexametazonem není žádný, pokud je zahájena po první dávce antibiotik.

U dětí se použití steroidů jako doplňkové léčby meningitidy rutinně doporučuje pouze u
Haemophilus influenzae typu B meningitidy. U pneumokokových a meningokokových infekcí u dětí je použití přídatných steroidů tímto způsobem považováno za kontroverzní vzhledem k rozporuplným a omezeným údajům.
Steroidy k náhradě nadledvin:

Fyziologická substituční léčba nízkými dávkami steroidů může být prospěšná u části pacientů, u kterých se projeví šok a nedostatečnost nadledvin.

To se může týkat zejména pacientů s meningokokem a Waterhouse-Friderichsenovým syndromem charakterizovaným krvácením do nadledvin způsobujícím insuficienci nadledvin a šok.

Mezi pacienty, u kterých je největší pravděpodobnost, že budou mít prospěch, patří pacienti s absolutní nebo relativní insuficiencí nadledvin, kteří již vyžadují vazopresorickou podporu krevního tlaku.

Tento postup se liší podle centra a je považován za kontroverzní na základě rozporuplných zpráv v literatuře. V případě použití je třeba pečlivě sledovat možné nežádoucí účinky superinfekce, hyperglykémie a krvácení a v případě jejich přítomnosti je zvládnout.

Přípravky specificky indikované u infekcí vyvolaných N. meningitidis:

Penicilin G:

250 000 jednotek/kg/den v rozdělených dávkách intravenózně každých 4-6 hodin. Maximální dávka 12 milionů jednotek/den.

Ceftriaxon:

75-100 mg/kd/den v rozdělených dávkách IV každých 12-24 hodin. Maximální dávka 4 g/den.

Cefotaxim:

200 mg/kg/den v rozdělených dávkách IV každých 6 hodin. Maximální dávka 8 g/den.

Chloramfenikol:

75-100 mg/kg/den v rozdělených dávkách IV/PO každých 6 hodin. Maximální dávka 2 g/den.

Přípravky, které mohou být empiricky indikovány u pacientů s podezřením na septický šok nebo meningitidu:

Ampicilin:

Děti starší 7 dnů: 200-400 mg/kg/den v rozdělených dávkách IV každých 6 hodin. Maximální dávka 12 g/den.
Dospělí: 150-200 mg/kg/den v rozdělených dávkách intravenózně každých 6 hodin. Maximální dávka 12 g/den.

Vankomycin:

Dospělí:
Děti: 60 mg/kg/den v rozdělených dávkách intravenózně každých 6-8 hodin.

Doxycyklin:

Dospělí:
Děti: 100 mg/dávka IV/PO každých 12 hodin: 4,4 mg/kg/den v rozdělených dávkách IV/PO každých 12 hodin. Maximální dávka 200 mg/den.

Refrakterní případy

U refrakterních případů meningokokové sepse lze zvážit několik dalších možností léčby:

Steroidy pro náhradu nadledvin:

Fyziologická substituční léčba nízkými dávkami steroidů může být prospěšná u části pacientů, u kterých se projeví šok a insuficience nadledvin.

To se může týkat zejména pacientů s meningokokem a Waterhouse-Friderichsenovým syndromem charakterizovaným krvácením do nadledvin způsobujícím insuficienci nadledvin a šok.

Mezi pacienty, u kterých je největší pravděpodobnost, že budou mít prospěch, patří pacienti s absolutní nebo relativní insuficiencí nadledvin, kteří již vyžadují vazopresorickou podporu krevního tlaku.

Tento postup se liší podle centra a je považován za kontroverzní na základě rozporuplných zpráv v literatuře. V případě použití je třeba pečlivě sledovat možné nežádoucí účinky superinfekce, hyperglykémie a krvácení, a pokud jsou přítomny, je třeba je řešit.
Aktivovaný protein C (drotrekogin alfa, Xigris®) lze zvážit pouze u dospělých pacientů:

V rozsáhlé randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u dospělých pacientů bylo prokázáno, že podávání aktivovaného proteinu C významně snižuje mortalitu u dospělých pacientů s těžkou sepsí.

Výskyt závažného krvácení byl zvýšen u pacientů, kteří dostávali aktivovaný protein C.

Aktivovaný protein C by neměl být podáván žádným pacientům se základními rizikovými faktory krvácení, včetně pacientů v meningokokovém šoku s prokázaným krvácením.

Podávání aktivovaného proteinu C je kontraindikováno u pediatrických pacientů z důvodu nedostatečné účinnosti v publikovaných studiích a zvýšeného rizika krvácivých příhod zaznamenaného u dětí, které léčbu dostávají. Zejména krvácení do CNS bylo častěji zaznamenáno u dětí, které dostávaly drotrekogin alfa.
Plasmaferéza, hemofiltrace, extrakorporální membránová oxygenace (ECMO):

U pacientů s těžkým nebo refrakterním septickým šokem lze zvážit alternativní léčbu včetně plazmaferézy, hemofiltrace a ECMO. Publikované údaje se omezují převážně na zkušenosti z jednotlivých center a nebyly provedeny žádné randomizované, kontrolované studie.

Monitorování, sledování a likvidace onemocnění

Monitorování a sledování

Meningokokové infekce mají vysokou míru úmrtnosti, přičemž celková úmrtnost činí 10 %.

U nekomplikovaného, nezávažného onemocnění se obecně očekává rychlé zlepšení. Organismus je obvykle mimořádně citlivý na antibiotickou léčbu, často jediná dávka účinného antibiotika způsobí sterilitu tělesných tkání. Pacienti s nekomplikovanou meningitidou mají tendenci k rychlému zlepšení s návratem k normální funkci během několika dní.

Pacienti s fulminantní meningokokemií mají tendenci k horšímu průběhu, často s dlouhodobou morbiditou. Na rozdíl od pacientů s pouhou meningitidou někdy dochází k rychle progredujícímu průběhu s úmrtím během několika hodin. Těžké ischemické poškození kůže nebo měkkých tkání může vést ke ztrátě končetin nebo prstů.

Mezi specifické komplikace, které je třeba vzít v úvahu, patří:

SIADH při meningitidě.
Akutní intersticiální myokarditida vedoucí k depresi funkce myokardu, jako přímý důsledek diseminované meningokokemie.
Krvácení do nadledvin vedoucí k insuficienci nadledvin a komplikovanému šoku (Waterhouse-Friderichsenův syndrom).
Ztráta sluchu v důsledku meningitidy.
Morbidita kůže, měkkých tkání a pohybového aparátu v důsledku ischemické nekrózy.
Postinfekční zánětlivé syndromy:

Sekundární ukládání imunitních komplexů.

Může vést k artritidě, vaskulitidě, iritidě, perikarditidě.

Typicky se objevuje několik dní po začátku infekce.

Zpravidla se vyřeší sám, terapie NSAID může přinést prospěch.

Nesprávná diagnóza

Pokud je podávána adekvátní léčba meningokokemie a stav pacienta se nadále zhoršuje, je třeba zvážit alternativní etiologii, která není v současné době léčena. Kromě toho, ačkoli je to ve Spojených státech vzácné, je třeba zvážit lékovou rezistenci na penicilin a změnu terapie tak, aby zahrnovala ceftriaxon nebo cefotaxim, pokud byla terapie zahájena penicilinem.

Je však obtížné použít klinické zhoršení během terapie jako jediný ukazatel nedostatečné odpovědi v důsledku možné nesprávné diagnózy, protože mnoho pacientů s meningokokovou sepsí má v době prezentace hypotenzi a dysfunkci více orgánových systémů a mortalita zůstává vysoká i při odpovídající terapii.

Nové klinické nálezy, které podporují jiný syndrom nebo onemocnění, nebo identifikace jiného organismu než Neisseria meningitidisz diagnostického vzorku by měly vést ke zvážení jiné diagnózy. V oblastech s endemickým výskytem skvrnité horečky Skalistých hor by se v době prezentace měla zvážit i tato diagnóza a může být indikována empirická léčba doxycyklinem.

Pacienti s meningitidou budou potřebovat následné vyšetření sluchu a podrobné neurologické vyšetření. Míra následků je u meningokokové meningitidy nižší než u jiných pyogenních příčin meningitidy (3-7 %).

Pacienti s významnou ischémií kůže, měkkých tkání nebo končetin mohou vyžadovat sledování ortopedem nebo plastickým chirurgem. Obecně se doporučuje ponechat ischemickým končetinám dostatek času, aby se před provedením amputace samy oddělily životaschopné tkáně od neživotaschopných, a zajistit tak maximální možné zotavení končetiny.

U pacientů s významnou dysfunkcí koncových orgánů (myokarditida, akutní renální insuficience) obvykle dochází k úplnému zotavení, ale někteří z nich mohou potřebovat sledování u subspecialistů, pokud přetrvávají deficity.

Patofyziologie

Neisseria meningitidis jsou gramnegativní organismy, které se morfologicky obvykle jeví jako diplokoky. Diplokoky mohou vypadat jako „kávová zrnka“ s důlky v místech, kde se stýkají.

Patogenní kmeny jsou obklopeny polysacharidovým pouzdrem, které zvyšuje virulenci tím, že zabraňuje fagocytóze. To je zvláště důležitý faktor virulence u osob s funkční nebo anatomickou asplenií, deficitem komplementu a u malých dětí do 2 let, které produkují relativně slabou reakci polysacharidových protilátek.

Nasofaryngeální kolonizace patogenními kmeny obvykle předchází akutní infekci. Lidé představují jediný rezervoár pro
Neisseria meningitidis. K akutní infekci dochází, když nazofaryngeální kolonizaci předchází bakteriemie a výsev v sekundárních místech, jako jsou meningy.

Syndrom systémové zánětlivé odpovědi (SIRS) může nastat, když meningokoky sekundárně proniknou do krevního oběhu v důsledku uvolnění endotoxinu lipopolysacharidu (LPS), který je silným promotorem zánětlivé kaskády. Měrné hladiny LPS mohou přímo souviset se závažností infekce a rizikem úmrtí při meningokokovém onemocnění.

Tato kaskáda může nakonec vést k rozvoji septického šoku. Kromě toho je při závažné meningokokové infekci běžná diseminovaná intravaskulární koagulopatie, která vede k ischemii a infarktu kůže, měkkých tkání a vnitřních orgánů. Difuzní petechiální nebo purpurová vyrážka pozorovaná v souvislosti s meningokokemií představuje rozsáhlou embolizaci organismů a často mohou být životaschopné bakterie viditelné při barvení podle Grama nebo kultivaci odebrané přímo z kožních lézí.

Morbidita a mortalita meningitidy je obvykle sekundární v důsledku zánětlivé reakce probíhající v subarachnoidálním prostoru, která vede ke zvýšení intrakraniálního tlaku, vaskulitidě CNS a ischemii.

Epidemiologie

Meningokokové infekce se vyskytují ve dvou hlavních modelech: epidemické výskyty nebo endemické onemocnění. U epidemických výskytů je doba od počátku do sekundárních případů obvykle krátká, s mediánem 2 dny a rozmezím 1-31 dní. U endemických sporadických případů v domácnostech byl v jedné studii medián nástupu do sekundárních případů 7 týdnů s rozmezím 1-39 týdnů.

Vzhledem ke krátkému nástupu sekundárních případů v prostředí epidemie je okamžitá profylaxe rizikových exponovaných osob kritická. Míra napadení u kontaktů v domácnosti je 500-800krát vyšší než u běžné populace.

Pět hlavních séroskupin
N. meningitidis představuje naprostou většinu všech invazivních infekcí na celém světě a zahrnuje typy A, B, C, Y a W-135.

Pět hlavních séroskupin
N. meningitidis představuje naprostou většinu všech invazivních infekcí na celém světě. Rutinní očkování polysacharidovo-proteinovou konjugovanou vakcínou zaměřenou proti séroskupinám A, C, Y a W-135 se ve Spojených státech doporučuje všem dospívajícím a osobám s vysokým rizikem.

Současná vakcína meningokokové onemocnění neodstraní, protože séroskupina B představuje významné procento hlášených případů a licencovaná vakcína zatím není k dispozici.

V USA je roční výskyt meningokokových infekcí 1/100 000, s výjimkou Oregonu, kde je od počátku 90. let 20. století roční výskyt čtyřikrát vyšší než ve zbytku země.

Jiné národy mají výrazně vyšší výskyt, zejména Velká Británie (kde se výskyt na některé séroskupiny od zavedení rutinního očkování snížil) a subsaharská Afrika v „pásu meningitidy“, který se táhne od východu na západ napříč kontinentem pod pouští, kde jsou v období sucha běžně pozorovány velké epidemie. Kromě toho byly zaznamenány epidemie u muslimských skupin účastnících se poutě hadždž.

Věk je nejdůležitějším rizikovým faktorem pro získání meningokokové infekce, přičemž nejvyšší výskyt onemocnění je u kojenců mladších 1 roku a u dětí mladších 5 let tvoří 35-40 % případů.

Další rizikové faktory, které mohou být důležité pro získání meningokokové infekce nebo závažnějšího onemocnění, zahrnují: nedostatek komplementu, nedostatek protilátek, nedostatek lektinu vážícího manózu, funkční/anatomická asplenie, kouření v domácnosti, předcházející virové respirační onemocnění, chudoba, přelidnění nebo změna životních podmínek do nové úzce spjaté komunity (např.např. prváci na vysoké škole, noví vojenští rekruti).

Prognóza

Při včasné a agresivní léčbě se většina pacientů s meningokokovou infekcí rychle uzdraví a netrpí trvalými následky. Celková úmrtnost na meningokokové infekce však zůstává vysoká a činí přibližně 10 %.

Nejvýznamnější komplikací vedoucí k dlouhodobé morbiditě meningokokemie je možnost ztráty končetin a číslic spojená s purpura fulminans. Tato komplikace se může vyskytnout až u 4 % přeživších a často postihuje více než jednu končetinu.

Meningitida způsobená N. meningitidis má tendenci způsobovat poněkud nižší míru dlouhodobých neurologických následků u přeživších než jiné běžné bakteriální příčiny, jako je pneumokok a H. influenzae.

Několik nedávných studií se zabývalo dlouhodobými výsledky u pacientů s meningokokovou infekcí. Přehled komplikací způsobených meningokokovou infekcí v Dánsku za 33 let ukázal celkovou úmrtnost 7,6 %, přičemž nejvyšší úmrtnost byla u osob starších 50 let (17,9 %) a u osob mladších 50 let se pohybovala v rozmezí 3,5-9,4 %.

Míra úmrtnosti na případy byla nejvyšší u osob, které se dostavily do nemocnice v den začátku onemocnění nebo po něm (9,7 %), oproti osobám, které se dostavily po 2-4 dnech onemocnění (rozmezí 0,8 % až 2,7 %), což naznačuje, že osoby s fulminantnějším onemocněním se pravděpodobně dostaví dříve v hlubokém šokovém stavu. Mezi další dlouhodobé komplikace patřila ztráta sluchu u 1,9 %, epilepsie u 1,4 % a dětská mozková obrna nebo plegie končetin u 0,3 %.

Jiná studie dlouhodobého sledování osob, které přežily meningokokový septický šok, uváděla výsledky v podobě závažných fyzických následků u 24 %, mírných neurologických poruch u 33 %, problémového chování u 14 % a celkového IQ pod 85 u 16 %. Dospívající pacienti s fulminantní meningokokemií mají často závažnější infekce než jiné věkové skupiny s vyšší mírou morbidity.

Jeden přehled komplikací u vysokoškolských studentů v Pensylvánii uvádí celkovou úmrtnost 11 %, přičemž 20 % mělo trvalé fyzické následky především v důsledku ischemie a nekrózy tkání. Jiná případová studie výsledků u dospívajících s meningokokovým onemocněním ve Velké Británii uvádí, že 57 % přeživších mělo závažné fyzické následky. Přeživší měli také větší depresivní příznaky, větší únavu, menší sociální podporu, větší snížení kvality života a nižší dosažené vzdělání ve srovnání s kontrolami.

Zvláštní upozornění pro ošetřovatelské a příbuzné zdravotnické pracovníky.

Při prokázané meningokokové infekci nebo při silném podezření na ni je u exponovaných kontaktů indikována okamžitá profylaxe.

Doporučení pro profylaxi (Červená kniha, Zpráva Výboru pro infekční nemoci z roku 2009):

Vysoké riziko: doporučuje se chemoprofylaxe (blízké kontakty)

Kontakty v domácnosti, zejména u dětí mladších 2 let.
Kontakty v dětských zařízeních nebo předškolních zařízeních kdykoli během 7 dnů před začátkem onemocnění.
Přímá expozice sekretu pacienta s indexem prostřednictvím líbání nebo sdílení zubních kartáčků nebo jídelních pomůcek, markerů úzkého sociálního kontaktu, kdykoli během 7 dnů před začátkem onemocnění.
Resuscitace z úst do úst, nechráněný kontakt během endotracheální intubace kdykoli během 7 dnů před začátkem onemocnění.
Časté přespávání ve stejném obydlí jako indexový pacient během 7 dnů před začátkem onemocnění.
Pasažéři sedící přímo vedle indexového případu během leteckých letů trvajících déle než 8 hodin

Nízké riziko: chemoprofylaxe se nedoporučuje

Příležitostný kontakt: žádná přímá expozice ústním sekretům indexového pacienta v minulosti (např.např. ve škole nebo v práci).
Přímý kontakt: pouze kontakt s vysoce rizikovým pacientem, žádný přímý kontakt s indexovým pacientem.
Zdravotničtí pracovníci bez přímé expozice ústním sekretům pacienta.

V ohnisku nákazy nebo v klastru

Chemoprofylaxe pro jiné než vysoce rizikové osoby by měla být podávána perorálně pouze po konzultaci s místními orgány ochrany veřejného zdraví.

Chemoprofylaktické lékové režimy pro kojence, děti a dospělé:

Rifampin

< 1 měsíc věku: 5 mg/kg PO q12h x 2 dny.

>= 1 měsíc věku: 10 mg/kg (max. 600 mg) PO q12h x 2 dny.
Ceftriaxon

< 15 let věku: 125 mg IM jednorázová dávka.

>= 15 let věku: 250 mg IM jednotlivá dávka.
Ciprofloxacin

>= 1 měsíc věku: 20 mg/kg (max. 500 mg) PO jednotlivá dávka.

U dětí do 18 let se běžně nedoporučuje, použití by mělo být odůvodněno analýzou poměru rizika a přínosu.
Azithromycin

10 mg/kg (max. 500 mg) PO jednorázová dávka.

Běžně se nedoporučuje.

Jaké jsou důkazy?

Pickering, LK, Baker, CJ, Kimberlin, DW, Long, SS. „Meningokokové infekce“. Červená kniha: Zpráva Výboru pro infekční nemoci za rok 2009. 2009. str. 455-63. (Standardní příručka pro léčbu dětských infekčních onemocnění s aktuálními konsenzuálními doporučeními pro léčbu včetně pokynů pro profylaxi.)

Visintin, C, Mugglestone, MA, Fields, EJ, Jacklin, P, Murphy, MS. „Management of bacterial meningitis and meningococcal septicaemia in children and young people: summary of NICE guidance“ (Léčba bakteriální meningitidy a meningokokové septikémie u dětí a mladých lidí: souhrn pokynů NICE). BMJ. vol. 340. 2010 Jun 28. pp. c3209(Summary of important consensus guidelines on the management of meningococcal infections in children in the U.K.)

Long, SS, Pickering, LK, Prober, CG. „Neisseria meningitidis“. Principy a praxe dětských infekčních nemocí. 2008. s. 734-43. (Vynikající obecná reference o všech aspektech meningokokových infekcí.)

Stephens, DS, Greenwood, B, Brandtzaeg, P. „Epidemic meningitis, meningococcaemia, and Neisseria meningitidis“. Lancet. svazek 369. 2007 Jun 30. pp. 2196-210. (Vynikající obecný přehled o meningokokových infekcích.)

Thompson, MJ, Ninis, N, Perera, R, Mayon-White, R, Phillips, C. „Clinical recognition of meningococcal disease in children and adolescents“. Lancet. vol. 367. 2006 Feb 4. pp. 397-403. (Významný článek popisující klinické rysy a časový průběh příznaků u meningokokových infekcí.)

Brierley, J, Carcillo, JA, Choong, K. „Clinical practice parameters for hemodynamic support of pediatric and neonatal septic shock: 2007 update from the American College of Critical Care Medicine“. Crit Care Med. vol. 37. 2009 Feb. pp. 666-88. (Konsenzuální doporučení pro léčbu septického šoku u dětí.)

MacLaren, G, Butt, W, Best, D, Donath, S. „Central extracorporeal membrane oxygenation for refractory pediatric septic shock“. Pediatr Crit Care Med. vol. 12. 2011 Mar. pp. 133-6. (Studie popisující užitečnost centrální ECMO u dětí se syndromem septického šoku.)

Fortenberry, JD. „Pediatric critical care management of septic shock prior to acute kidney injury and renal replacement therapy“ (Léčba septického šoku u dětí před akutním poškozením ledvin a náhradou ledvin). Semin Nephrol. svazek 28. 2008 Sep. pp. 447-56. (Přehled opatření pro léčbu dětského septického šoku, včetně doplňkových opatření, jako je ECMO.)

De Kleijn, ED, Joosten, KF, Van Rijn, B, Westerterp, M, De Groot, R. „Low serum cortisol in combination with high adrenocorticotrophic hormone concentrations are associated with poor outcome in children with severe meningococcal disease“. Pediatr Infect Dis J. vol. 21. 2002 Apr. pp. 330-6. (Zpráva popisující vysoký výskyt a dopad na mortalitu adrenální insuficience u dětí s meningokokovým onemocněním.)

Hebbar, KB, Stockwell, JA, Leong, T, Fortenberry, JD. „Incidence adrenální insuficience a dopad suplementace kortikosteroidy u kriticky nemocných dětí se systémovým zánětlivým syndromem a šokem závislým na vazopresorech“. Crit Care Med. vol. 39. 2011 May. pp. 1145-50. (Studie ukazující význam hodnocení a léčby adrenální insuficience u dětí s šokem a dopad substituce steroidů na snížení používání vazopresorů)

Sprung, CL, Annane, D, Keh, D, Moreno, R, Singer, M. „CORTICUS Study Group. Léčba hydrokortizonem u pacientů se septickým šokem“. N Engl J Med. vol. 358. 2008 Jan 10. pp. 111-24. (Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie prokazující nedostatek přínosu pro přežití nebo zvrácení šoku u pacientů léčených nízkou dávkou steroidů.)

Annane, D, Bellissant, E, Bollaert, PE, Briegel, J, Confalonieri, M. „Corticosteroids in the treatment of severe sepsis and septic shock in adults: a systematic review“. JAMA. vol. 301. 2009 Jun 10. pp. 2362-75. (Velká metaanalýza popisující příznivý vliv substituční léčby nízkými dávkami steroidů na krátkodobou mortalitu.)

Kalil, AC, Sun, J. „Low-dose steroids for septic shock and severe sepsis: the use of Bayesian statistics to resolve clinical trial controversies“. Intensive Care Med. vol. 37. 2011 Mar. pp. 420-9. (Analýza metaanalýz nízkých dávek steroidů u septického šoku, která neuvádí žádný přínos pro přežití, ale vysokou pravděpodobnost vzniku vedlejších účinků vyvolaných steroidy u režimů s nízkými dávkami steroidů)

Bernard, GR, Vincent, JL, Laterre, PF, LaRosa, SP, Dhainaut, JF. „Recombinant Human Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis“ (PROWESS) study group. Účinnost a bezpečnost rekombinantního lidského aktivovaného proteinu C u těžké sepse“. N Engl J Med. vol. 344. 2001 Mar 8. pp. 699-709. (Seminární studie prokazující významné snížení úmrtnosti při použití aktivovaného proteinu C u sepse u dospělých pacientů.)

Nadel, S, Goldstein, B, Williams, MD, Dalton, H, Peters, M. „REsearching severe Sepsis and Organ dysfunction in children: a gLobal perspective (RESOLVE) study group“. Drotrecogin alfa (aktivovaný) u dětí s těžkou sepsí: multicentrická randomizovaná kontrolovaná studie fáze III“. Lancet. svazek 369. 2007 Mar 10. pp. 836-43. (Důležitá studie prokazující nedostatečný přínos pro mortalitu a vyšší riziko závažných krvácivých příhod při použití aktivovaného proteinu C u dětí.)

Zangwill, KM, Schuchat, A, Riedo, FX, Pinner, RW, Koo, DT. „Školní klastry meningokokového onemocnění ve Spojených státech. Deskriptivní epidemiologie a analýza případů a kontrol“. JAMA. vol. 277. 1997 Feb 5. pp. 389-95. (Epidemiologická studie popisující načasování sekundárních případů u školních dětí během epidemie.)

Cooke, RP, Riordan, T, Jones, DM, Painter, MJ. „Secondary cases of meningococcal infection among close family and household contacts in England and Wales, 1984-7“. BMJ. vol. 298. 1989 Mar 4. pp. 555-8. (Studie popisující načasování a epidemiologii sekundárních případů mezi domácími kontakty ve Velké Británii)

Borg, J, Christie, D, Coen, PG, Booy, R, Viner, RM. „Outcomes of meningococcal disease in adolescence: prospective, matched-cohort study“. Pediatrics. vol. 123. 2009 Mar. pp. e502-9. (Studie popisující dlouhodobé výsledky u dospívajících.)

Howitz, M, Lambertsen, L, Simonsen, JB, Christensen, JJ, Mølbak, K. „Morbidity, mortality and spatial distribution of meningococcal disease, 1974-2007“. Epidemiol Infect. vol. 137. 2009 Nov. s. 1631-40. (Velká dlouhodobá studie výsledků meningokokových infekcí.)

Buysse, CM, Vermunt, LC, Raat, H, Hazelzet, JA, Hop, WC. „Přežití meningokokového septického šoku v dětství: dlouhodobé celkové výsledky a vliv na kvalitu života související se zdravím“. Crit Care. vol. 14. 2010. pp. R124(Studie hodnotící dlouhodobou kvalitu života a komplikace po meningokokových infekcích u dětí.)

Erickson, LJ, De Wals, P, McMahon, J, Heim, S. „Complications of meningococcal disease in college students“. Clin Infect Dis. vol. 33. 2001 Sep 1. pp. 737-9. (Dlouhodobé výsledky meningokokových infekcí u vysokoškolských studentů.)