DISCUSSION
Marc Tribble, md: Naše pacientka skutečně měla získanou hemofilii A, která je důsledkem inhibitoru faktoru VIII. Stav pacienta byl diagnostikován poté, co koagulační profil odhalil izolované zvýšení PTT. Ostatní koagulační parametry byly normální. Dalším provedeným testem byla kontrola hladin jednotlivých faktorů, která odhalila nízkou aktivitu faktoru VIII, a to na úrovni 7 % normy. Byl proveden screening inhibitorů faktorů, jehož výsledek byl pozitivní, s titrem 2 Bethesda jednotky na počátku a poté 4 jednotky při opakovaném testování po převozu do BUMC. Tento test se provádí inkubací sériových ředění plazmy pacienta s normální plazmou po dobu 2 hodin. Poté se zkontroluje hladina faktoru VIII ve směsi a porovná se s kontrolou. Bethesda jednotka je ředění plazmy, které způsobí 50% snížení aktivity faktoru VIII. Hodnoty se mohou pohybovat od 1 do 500 Bethesda jednotek (1). Použití stupnice Bethesda umožňuje kvantitativnější způsob posouzení odpovědi pacienta na léčbu.
Získaná hemofilie A je vzácná, její výskyt se pohybuje od 1 případu na 1 milion až po 1 případ na 5 milionů jedinců ročně. Byly zaznamenány inhibitory v podstatě všech srážecích faktorů, ale inhibitor faktoru VIII je nejčastější a klinicky nejvýznamnější. Většina pacientů s touto diagnózou je ve věku >50 let; jedna nedávná studie zjistila průměrný věk 61 let (2). Porucha je rovnoměrně rozšířena mezi muži i ženami (1).
Přibližně polovina případů je idiopatická, vzniká u zdravých, obvykle starších jedinců. U zbývající poloviny případů lze identifikovat základní poruchu:
Inhibitorem faktoru VIII je autoprotilátka třídy IgG. 14 % pacientů bylo v poporodním období, 15 % mělo revmatoidní artritidu, 12 % malignitu, 10 % lupus, 10 % lékové reakce, 8 % dermatologická onemocnění, 8 % jiná autoimunitní onemocnění, 7 % chronické respirační poruchy, 5 % dostalo mnohočetné transfuze a 11 % mělo jiné chronické systémové onemocnění (3). Není jasné, jak tato protilátka přerušuje koagulační kaskádu, ale může bránit vazbě faktoru VIII na fosfolipid, který je důležitý pro aktivaci faktoru X (1).
Obecně se u pacientů se získanou hemofilií A vyskytují hematomy nebo velké modřiny po relativně malém úrazu. Mohou mít velké retroperitoneální krevní kolekce, jako naše pacientka, která tlačila na levý močovod, nebo mohou mít gastrointestinální či intrakraniální krvácení. V některých případech může krvácení do ohraničeného prostoru končetiny vyvolat kompartment syndrom, který je jednou ze závažných komplikací tohoto onemocnění (1).
Na rozdíl od pacientů, kteří mají dědičnou hemofilii A, pacienti se získanou formou mají hemartrosy zřídka (1). U pacientek, u nichž se hemofilie A vyvine v poporodním období, se obvykle objeví během 1 až 4 týdnů po porodu. Rozvoj inhibitoru je mnohem častější v souvislosti s prvním těhotenstvím ženy. Obecně platí, že pokud je pacientce po porodu tato porucha diagnostikována a je jí poskytnuta vhodná léčba, během dalších těhotenství se již neopakuje.
Léčba spočívá v podávání krevních přípravků, které nahrazují krevní ztráty, a také srážecích faktorů a imunosupresiv. I když se koncentrát lidského faktoru VIII může zdát jako logická volba pro léčbu, může být nebezpečný u pacientů, kteří jsou „high responders“ – jejichž imunitní systém reaguje na infuzi faktoru VIII zvýšením hladiny protilátek, a tím situaci zhoršuje. Z tohoto důvodu se používá produkt živočišného původu, prasečí faktor VIII, který pomáhá udržet schopnost srážlivosti u pacientů, zatímco se k zastavení tvorby protilátek používají jiné léčebné postupy. Před podáním prasečího faktoru VIII je třeba zjistit, zda protilátky pacienta nereagují zkříženě s faktorem VIII živočišného původu. Tato léčba obvykle nejlépe funguje u pacientů, kteří mají titr protilátek <50 Bethesda jednotek.
V současné době jsou k dispozici také koncentráty protrombinového komplexu (např. Konyne, Autoplex T), kombinace srážecích faktorů, která obsahuje aktivované formy faktorů X a VII a obchází tak inhibované vnitřní rameno kaskády (4). Vzhledem k tomu, že pacient dostává aktivované srážecí faktory, existuje riziko konverze pacientů do trombotického stavu, takže musí být sledováni kvůli známkám diseminované intravaskulární koagulace nebo hluboké žilní trombózy.
Další dostupnou léčbou je rekombinantní forma faktoru VIIa (NovoSeven). Předpokládá se, že reaguje s tkáňovým faktorem, a tím aktivuje faktor X, stimuluje společnou koagulační kaskádu a obchází vnitřní rameno, které je inhibováno (5).
Co se týče imunosupresiv, podávají se steroidy a ve většině případů cytotoxická chemoterapie, podobně jako při léčbě jiných autoimunitně zprostředkovaných poruch. Kromě toho byl s určitým úspěchem použit intravenózní imunoglobulin. Stejně jako v mnoha jiných případech, kdy se používá intravenózní imunoglobulin, není přesný mechanismus účinku jasný. Předpokládá se však, že ve sdruženém lidském imunoglobulinu jsou přítomny antiidiotypové protilátky, které neutralizují získaný inhibitor (1).
Plazmaferéza a výměna plazmy nejsou při léčbě této poruchy užitečné. Inhibitor faktoru VIII patří do třídy autoprotilátek IgG a plazmaferéza není při léčbě IgG zprostředkovaných procesů účinná, protože většina IgG je přítomna v extravaskulárním prostoru, a proto není účinně odstraněna výměnou plazmy.
Většina pacientů dostává kombinaci těchto léčebných postupů. V jedné nedávné studii byl medián trvání inhibitoru u pacientů 18 až 27 měsíců, ačkoli někteří pacienti se zbavili inhibitoru za 6 až 12 měsíců (6).
Výše diskutovaná pacientka dostala před operací transfuze krve a faktoru VIII ve snaze normalizovat PTT. To zpočátku pomohlo, ale s pokračujícími transfuzemi se její účinnost snižovala a byla převezena k operaci. Poté byla převezena na BUMC k dalšímu řešení. Byly jí nasazeny vysoké dávky steroidů a dostala intravenózní cyklofosfamid. Kromě toho dostávala každé 2 hodiny intravenózní infuzi přípravku NovoSeven, dokud se její stav nestabilizoval. Její protilátky nereagovaly s prasečím faktorem VIII, takže se jednalo o možnou variantu léčby, která však v tomto případě nebyla nutná.
Retroperitoneální hematom neměl žádné významné klinické účinky a následné snímky počítačovou tomografií ukázaly zmenšení jeho velikosti.
Pacientka měla nadále určité vagové sraženiny a pracovní vyšetření odhalilo aktivní extravazaci ze 2 větví levé vnitřní ilické tepny. Byli konzultováni intervenční radiologové, kterým se podařilo cévy embolizovat a krvácení zastavit.
Laboratorní hodnoty pacientky se zlepšily: PTT se vrátil téměř do normálního rozmezí, hematokrit zůstal stabilní, sériové titry inhibitoru vykazovaly pokles inhibitoru ze 4 Bethesda jednotek na žádný a hladina faktoru VIII se zvýšila ze 7 % na 17 %. Dostala druhou dávku cyklofosfamidu a byla propuštěna 3 týdny po převozu na BUMC, tedy celkem 7 týdnů po porodu. Byla udržována na prednisonu jako ambulantní pacientka. Při návštěvě ordinace o několik týdnů později bylo zjištěno, že se inhibitor vrátil, a pacientka byla nakrátko znovu přijata k podání intravenózního imunoglobulinu a další chemoterapie (vinkristin). Nyní uplynuly 4 měsíce od data porodu a pacientce i dítěti se daří dobře
.