Praktický průvodce užíváním dermatologických léčiv v těhotenství

C. Zip, MD, FRCPC

Department of Medicine, University of Calgary, Calgary, Alberta, Canada
ABSTRACT
Ačkoli byl vyvíjející se plod kdysi považován za chráněný před okolním světem, dnes víme, že může být potenciálně ovlivněn jakýmikoli léky podávanými matce. Navzdory těmto poznatkům je užívání léků během těhotenství běžné a těhotné ženy se často dostavují k léčbě dermatologického onemocnění. Budou diskutovány terapeutické možnosti dostupné pro tyto pacientky.

Klíčová slova:
těhotenství, vrozené vady

Dva léky podávané v polovině 20. století těhotným ženám změnily postoj lékařů k používání léků v tomto období. Užívání diethylstilbestrolu a thalidomidu v časném těhotenství vedlo ke katastrofálním následkům pro exponované potomky, následkům, které nebyly po léta kauzálně spojeny. Tyto události vedly k vytvoření těhotenských kategorií amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) (viz tabulka 1), které jsou nyní přiřazovány před uvedením léku na trh.

Přes povědomí o tom, že jakýkoli lék užívaný během těhotenství může potenciálně ovlivnit plod, nedávný mezinárodní průzkum ukázal, že 86 % žen užívalo během těhotenství v průměru 2,9 léku.1 Tento článek podává přehled možností léčby různých běžných dermatologických poruch během těhotenství (viz tabulka 2).

Tabulka 1: FDA kategorie léčivých přípravků pro těhotenství.

Akné a růžovka

Pro léčbu akné v těhotenství se upřednostňuje topická léčba.2 Topický erytromycin (kategorie B), klindamycin (kategorie B) a benzoylperoxid (kategorie C) jsou v těhotenství považovány za bezpečné. Použití topického tretinoinu (kategorie C) se nedoporučuje vzhledem k hlášení případů vrozených malformací u dětí, jejichž matky používaly tretinoin během prvního trimestru těhotenství.3,4 Některé z těchto malformací navíc odpovídají malformacím pozorovaným u embryopatie kyseliny retinové. Zdá se však, že případné riziko pro plod v důsledku neúmyslné expozice v časném těhotenství je velmi nízké.5 Používání adapalenu (kategorie C) a tazarotenu (kategorie X) se rovněž nedoporučuje.

Topický metronidazol (kategorie B) se minimálně vstřebává a je v těhotenství považován za bezpečný. Lokální kyselina azelaová (kategorie B) se rovněž minimálně vstřebává a je pravděpodobně v těhotenství bezpečná.

Tetracykliny (kategorie D) jsou spojeny se zabarvením mléčných zubů, pokud jsou užívány po prvním trimestru, snížením růstu kostí a toxicitou pro játra matky. Náhodná expozice v prvních týdnech těhotenství je však velmi nepravděpodobná.6 Erytromycin (kategorie B) je v těhotenství dlouhodobě považován za bezpečný. Dvě nedávné švédské studie však zaznamenaly zvýšené riziko kardiovaskulárních malformací při užívání perorálního erytromycinu v časném těhotenství.7,8

Orální isotretinoin (kategorie X) je dobře známý teratogen. Pro ženy je však bezpečné otěhotnět 1 měsíc po vysazení tohoto léku.

Tabulka 2: Bezpečná léčba dermatologických poruch během těhotenství.

Poriáza

Topické kortikosteroidy (kategorie C) jsou během těhotenství široce používány, i když byla hlášena intrauterinní růstová retardace u dítěte, jehož matka aplikovala 40 mg/den lokálního triamcinolonu od 12. týdne těhotenství.9 Kalcipotrien (kategorie C) se při aplikaci masťové formy na psoriatické plaky vstřebává přibližně ze 6 % a je pravděpodobně bezpečný v těhotenství při léčbě lokalizované psoriázy.10

Širokopásmová ultrafialová fototerapie B je považována za nejbezpečnější léčbu rozsáhlé psoriázy v těhotenství, i když je třeba se vyhnout přehřátí během léčby. PUVA je potenciálním teratogenem, protože je známo, že je mutagenní a vyvolává výměnu sesterských chromatid. Ve studiích žen vystavených PUVA během těhotenství však nebyly hlášeny nežádoucí účinky.11,12

Metotrexát i acitretin jsou zařazeny do kategorie těhotenství X. Metotrexát lze používat u žen ve fertilním věku, které používají účinnou antikoncepci. Těhotenství je třeba se vyhnout nejméně po dobu jednoho ovulačního cyklu po vysazení tohoto léku. Akitretin by neměl být předepisován ženám ve fertilním věku.

O bezpečnosti biologik používaných k léčbě psoriázy během těhotenství jsou k dispozici jen omezené údaje. Reprodukční studie alefaceptu13 (kategorie B), myšího analogu efalizumabu14 a etanerceptu (kategorie B)15 na zvířatech neprokázaly žádnou teratogenitu. U potomků několika žen, které neúmyslně otěhotněly při užívání alefaceptu nebo efalizumabu (kategorie C) v klinických studiích, nebyly hlášeny žádné vrozené vývojové vady. Vzhledem k využití etanerceptu k léčbě revmatoidní artritidy je k dispozici více údajů o výsledcích těhotenství vystavených působení etanerceptu. Předběžné údaje ze studie Organizace teratologických informačních služeb (OTIS) o výsledcích těhotenství žen s revmatoidní artritidou vystavených anti-TNF léčbě zahrnovaly informace o 29 ženách vystavených etanerceptu. Míra spontánních potratů, ukončení těhotenství a malformací byla podobná jako v kontrolní skupině nemocných a nemocných.16

Dermatitida

V některých studiích byla expozice v prvním trimestru systémovým kortikosteroidům (kategorie C) spojena s intrauterinní růstovou retardací a malým zvýšením výskytu rozštěpu rtu s rozštěpem patra nebo bez něj.17,18 Zdá se však, že v případě potřeby přínosy krátkých kurzů perorálních kortikosteroidů pro matku převažují nad riziky pro plod, zejména pokud jsou podávány po prvním trimestru.

Lokální inhibitory kalcineurinu, takrolimus a pimekrolimus, jsou v těhotenské kategorii C. Použití perorálního takrolimu u těhotných příjemkyň orgánových transplantátů dosud nebylo spojeno se ztrátou plodu nebo teratogenitou.5 Pimekrolimus neprokázal ve studiích na zvířatech žádnou teratogenitu.19 Dosud nebyly zaznamenány žádné zprávy o nežádoucích účincích na těhotenství při lokálním použití takrolimu ani pimekrolimu.

Chlorfeniramin a difenhydramin (oba kategorie B) jsou považovány za antihistaminika volby pro perorální, resp. parenterální použití v těhotenství,20 i když jedna studie případů a kontrol prokázala souvislost mezi použitím difenhydraminu v prvním trimestru a rozštěpem patra.21 Antihistaminika obecně byla spojována s retrolentální fibroplazií u nedonošených dětí, pokud byla užívána v posledních 2 týdnech těhotenství.

Virové infekce

Pro léčbu genitálních bradavic se kyselina trichloroctová a fyzikální metody, jako je kryoterapie, považují v těhotenství za bezpečné. Imiquimod (kategorie B) se minimálně vstřebává a studie na zvířatech, stejně jako velmi omezené údaje o použití u těhotných žen, neprokázaly nežádoucí účinky na plod.22,23 Podofylin a podofylotoxin (kategorie C) se nedoporučují používat v těhotenství kvůli abnormalitám plodu a úmrtím spojeným s užíváním matkou.24,25 Acyklovir, famciklovir a valaciklovir jsou všechny kategorie těhotenství B a pro každou z těchto látek existují těhotenské registry. Jejich použití v těhotenství nebyly přisuzovány žádné nežádoucí účinky na plod nebo novorozence, ale protože máme k dispozici více údajů o použití acikloviru v těhotenství u lidí, někteří autoři jej považují za lék volby, je-li indikován v těhotenství.

Houbové infekce

Použití lokálních antimykotik je v těhotenství považováno za bezpečné vzhledem k zanedbatelné perkutánní absorpci. Reprodukční studie na zvířatech zahrnující perorální terbinafin (kategorie B) neprokázaly žádné abnormality, ale údaje o těhotenství u lidí chybí.5 Perorální flukonazol (kategorie C) užívaný během prvního trimestru v kontinuální denní dávce 400 mg/den
nebo vyšší se zdá být teratogenní a je spojen s výskytem abnormalit zahrnujících hlavu a obličej, kosti a srdce.26

Menší dávky flukonazolu, který se používá k léčbě vaginální kandidózy, byly spojeny s minimálním nebo žádným rizikem abnormalit plodu. Dostupné údaje týkající se použití itrakonazolu u lidí (kategorie C) nenaznačují žádné významné riziko závažných abnormalit. Vzhledem k obavám z používání flukonazolu, strukturně příbuzného triazolového antimykotika, se však doporučuje vyhnout se užívání itrakonazolu v prvním trimestru těhotenství.

Bakteriální infekce

Peniciliny, cefalosporiny a azitromycin patří do kategorie B těhotenství a jsou obecně považovány za bezpečné v těhotenství. V rozsáhlé studii sledování příjemců léků Michigan Medicaid provedené v letech 1985-1992 však byla pozorována možná souvislost mezi některými cefalosporiny (cefaclor, cefalexin, ceftriaxon a cefadrin) a vrozenými vývojovými vadami, pokud byly užívány v prvním trimestru.5

Závěr

Pro léčbu běžných dermatologických onemocnění jsou k dispozici léky, které jsou považovány za bezpečné v těhotenství. Znalost těchto léků je důležitá při zvažování možností léčby těhotných pacientek i žen ve fertilním věku.

1. Collaborative Group on Drug Use in Pregnancy.Medication during pregnancy: an intercontinental cooperative study. Int J Gynaecol Obstet 39(3):185-96 (1992 listopad).
2. Koren G, Pastuszak A, Ito S. Drugs in pregnancy. NEngl J Med 338(16):1128-37 (1998 Apr).
3. Navarre-Belhassen C, Blanchet P, Hillaire-Buys D,Sarda P, Blayac JP. Mnohočetné vrozené malformace spojené s topickým tretinoinem. Ann Pharmacother32(4):505-6 (1998 Apr).
4. Colley SM, Walpole I, Fabian VA, Kakulas BA. Topický tretinoin a malformace plodu. Med J Aust 168(9):467 (1998 květen).
5. Briggs GG, Freeman RK, Yakke SJ. Drugs in Pregnancy and Lactation (Léčiva v těhotenství a při kojení). Vydání 7. Philadelphia (PA): Lippincott Williams and Wilkins (2005).
6. Rothman KF, Pochi PE. Použití perorálních a lokálních přípravků na akné v těhotenství. J Am Acad Dermatol 19(3):431-42 (1988 Sept).
7. Kallen BA, Otterblad Olausson P. Maternal drug use in early pregnancy and infant cardiovascular defect. Reprod Toxicol 17(3):255-61 (2003 květen-červen).
8. Kallen BA, Otterblad Olausson P, Danielsson BR. Je léčba erytromycinem u lidí teratogenní? Reprod Toxicol 20(2):209-14 (2005 červenec-srpen).
9. Katz VL, Thorp JM Jr, Bowes WA Jr. Severe symmetric intrauterine growth retardation
   associated with topical use of triamcinolone. Am J Obstet Gynecol 162(2):396-7 (1990 Feb).
10. Tauscher AE, Fleischer AB Jr, Phelps KC, Feldman SR. Psoriáza a těhotenství. J Cutan Med Surg 6(6):561-70 (2002 listopad/prosinec).
11. Stern RS, Lange R. Outcomes of pregnancies among women and partners of men with a history of exposure to methoxsalen photochemotherapy (PUVA) for the treatment of psoriasis. Arch Dermatol 127(3):347-50 (1991 Mar).
12. Gunnarskog JG, Kallen AJ, Lindelof BG, Sigurgeirsson B. Psoralen photochemotherapy
    (PUVA) and pregnancy. Arch Dermatol 129(3):320-3 (1993 březen).
13. Monografie produktu Amevive® (alefacept), Biogen Idec Canada Inc, 2004.
14. Monografie produktu Raptiva® (efalizumab), Serono Canada Inc, 2005.
15. Enbrel® (etanercept) Product Monograph, Immunex Corporation, 2005.
16. Chambers CD, Johnson DL, Lyons Jones K. Pregnancy outcome in women exposed to anti-
    TNF-alpha medications: the OTIS rheumatoid arthritis in pregnancy study . Arthritis Rheum 50(9): S479-80 (2004 Sept).
17. Carmichael SL, Shaw GM. Užívání kortikosteroidů matkou a riziko vybraných vrozených vad. Am J Med Genet 86(3):242-4 (1999 Sept).
18. Rodriguez-Pinilla E, Martinez-Frias ML. Corticosteroids during pregnancy and oral clefts:
    a case-contol study. Teratology 58(1):2-5 (1998 Jul).
19. Elidel® (pimecrolimus) Product Monograph, Novartis Pharmaceuticals Canada Inc, 2003.
20. Schatz M, Petitti D. Antihistamines and pregnancy. Ann Allergy Asthma Immunol 78(2):157-9 (1997 Feb).
21. Saxen I. Letter: Cleft palate and maternal diphenhydramine intake. Lancet 1(7854):407-8 (1974 Mar).
22. Maw RD. Léčba vnějších genitálních bradavic 5% imiquimodovým krémem během těhotenství: kazuistika. BJOG 111(12):1475 (2004 Dec).
23. Einarson A, Costei A, Kalra S, Rouleau M, Koren G. The use of topical 5% imiquimod during
    pregnancy: a case series. Reprod Toxicol 21(1):1-2 (2006 Jan).
24. Karol MD, Conner CS, Watanabe AS, Murphrey KJ. Podophyllum: podezření na teratogenitu z lokální aplikace. Clin Toxicol 16(3):283-6 (1980 May).
25. Chamberlain MJ, Reynolds AL, Yeoman WB. Lékařská memoranda. Toxický účinek aplikace podophyllum v těhotenství. Br Med J 3(823):391-2 (1972 Aug).
26. Pursley TJ, Blomquist IK, Abraham J, Andersen HF, Bartley JA. Vrozené anomálie způsobené flukonazolem u tří kojenců. Clin Infect Dis 22(2):336-40 (1996 Feb).

.