49.1.1.2.2 Změny RAAS v kardiovaskulárním systému
RAAS u zdravého plodu je kriticky důležitý pro kardiovaskulární funkce plodu, vývoj orgánů a udržování arteriálního tlaku plodu.53 Ve vyvíjejícím se srdci a cévách byly nalezeny téměř všechny složky RAAS, včetně reninu, ACE, AT1R a AT2R. Lokální RAAS je kriticky důležitý pro kontrolu srdce a cévního řečiště v prenatálním období a pro patogenezi kardiovaskulárních onemocnění.1,53 Informace o tom, zda lokální RAAS souvisí s malformacemi kardiovaskulárního systému během vývoje plodu, jsou však omezené. Skutečnost, že RAAS reguluje několik klíčových buněčných dějů, jako je proliferace a apoptóza, silně naznačuje, že RAAS hrají důležitou roli ve vývoji kardiovaskulárního systému.
Během vývoje srdce zprostředkovává Ang II prostřednictvím AT1R dextrální smyčky srdeční embryogeneze. Delece AT1R vede ke snížení poměru srdce/tělesná hmotnost a atrofickým změnám myokardu se sníženým koronárním průtokem a nižším systolickým tlakem levé komory.53 RAAS je nepostradatelný pro vývoj cévního systému.54,55 Při nedostatku složek RAAS dochází k určitým defektům nebo malformacím.54,56 Nadměrná exprese AT2R tlumí tvorbu neointimálů a negativně reguluje syntézu DNA ve vyvíjející se aortě.55 Během prenatální vaskulogeneze přispívá AT1R k diferenciaci hladkých buněk cév tím, že reguluje molekulární markery, jako je hladkosvalový α-aktin a těžký řetězec myosinu. Obecně mohou AT1R a AT2R synergicky regulovat vývoj cévního systému v prenatálním období.54,55
V porovnání s rozsáhlými studiemi o vztahu mezi RAAS a kardiovaskulárním systémem u dospělých jsou výzkumy týkající se kardiovaskulární regulace zprostředkované RAAS u plodu omezené. Vývoji RAAS v normálních a abnormálních vzorcích před narozením však byla věnována značná pozornost. Stále více důkazů naznačuje, že změny v expresi RAAS během těhotenství mohou ovlivnit krevní tlak plodu57,58 (obr. 49.2). Intravenózní infuze Ang I nebo Ang II téměř donošeným a předčasně narozeným ovčím plodům může vyvolat zvýšení systolického, diastolického a středního arteriálního tlaku.57,58 Intravenózní aplikace Ang I významně zvyšuje krevní tlak plodu, což je u ovcí doprovázeno zvýšením fetálního plazmatického arginin-vasopresinu.57 Intracerebroventrikulární injekce Ang II může významně zvýšit střední arteriální tlak plodu a snížit srdeční frekvenci v blízkém termínu.59 Aplikace losartanu intracerebroventrikulárně významně potlačuje zvýšení krevního tlaku plodu vyvolané intravenózní infuzí Ang II.59 Tyto výsledky ukazují, že Ang II má zásadní význam při kontrole kardiovaskulárních reakcí plodu a hraje ústřední roli RAAS prostřednictvím dráhy AT1R při kontrole krevního tlaku plodu.
Obr. 49.2. Kardiovaskulární reakce plodu. Účinky angiotenzinu na krevní tlak plodu in utero. Ang I, angiotenzin I; Ang II, angiotenzin II; AVP, arginin vasopresin.
Tyto linie důkazů poskytují vhled do toho, jak mohou být lokální RAAS v kardiovaskulárních systémech změněny prenatálními inzulty, včetně podvýživy matky, expozice glukokortikoidům a hypoxie.60-62 Řada epidemiologických a experimentálních studií ukazuje, že špatná výživa během těhotenství zvyšuje kardiovaskulární rizika pro potomky v pozdějším životě. Když byl ovcím během posledních 30 dnů těhotenství snížen příjem živin od matky o 50 %, byl arteriální krevní tlak plodu vyšší a vyšší byla i odpověď plodu na aplikaci Ang II.63 V izolovaných femorálních arteriích byla křivka odpovědi na noradrenalin snížena u plodů, jejichž matky byly omezeny v příjmu bílkovin.64 Restrikce výživy matky také mění genovou expresi RAAS v srdci plodu.60,65 U plodů vystavených podvýživě matky byly zjištěny snížené hladiny AT1R a AT2R v levé komoře.65 Zvýšený krevní tlak a změněná genová exprese klíčových složek RAAS v levé komoře byly pozorovány u potkanů, kteří byli vystaveni prenatální restrikci proteinů.60 Podvýživa plodu tedy může změnit lokální bioaktivní látky spojené s RAAS, což přinejmenším částečně přispívá k rozvoji srdeční a cévní remodelace a ke zvýšení krevního tlaku.
Léčba březích ovcí betamethasonem významně zvyšuje střední arteriální krevní tlak plodu.66 Ke zjištění, zda antenatální betamethason mění reaktivitu cév, byla hodnocena izometrická kontrakce v endotelem nedotčených koronárních arteriích izolovaných z fetálních ovcí ve 121.-124. dni těhotenství.61 Koronární cévy plodů léčených betamethasonem vykazovaly zvýšenou vrcholovou odpověď na Ang II, doprovázenou zvýšením exprese AT1R v arterii. Tato zjištění naznačují, že antenatální expozice betamethasonu zvyšuje koronární vazokonstrikci na Ang II selektivní regulací exprese AT1R v koronární tepně. Mírně zvýšená hladina kortizolu u matky v pozdní fázi gestace způsobuje zvětšení srdce plodu ovcí, které je doprovázeno zvýšením AT2R a snížením AT1R,67 což naznačuje, že glukokortikoidy indukované zvětšení srdce plodu může být prostřednictvím RAAS.
Byly testovány také účinky dalších prenatálních inzultů, jako je strava s vysokým obsahem soli a hypoxie, na RAAS v kardiovaskulárním systému plodu.62 Po vystavení vysokému obsahu soli jsou ve fetálním srdci pozorovány dezorganizované myofibrily a ztráta mitochondriálních kryst; fetální srdeční Ang II a AT1R jsou zvýšené, zatímco AT2R není ovlivněn. Tato zjištění naznačují vztah mezi stravou s vysokým obsahem soli v těhotenství a vývojovými změnami srdeční RAAS.62 Kromě toho může prenatální hypoxie významně zvýšit kontrakce cév zprostředkované Ang II ve fetální hrudní aortě u hlodavců, což souvisí se změněnými expresními vzorci receptorů Ang II.62 Funkční změny kardiovaskulární nebo srdeční RAAS mohou společně ovlivnit vývoj cév a krevního tlaku u plodů a novorozenců a vést k molekulárním změnám v srdeční a cévní tkáni plodu, které mohou mít dlouhodobý dopad.
.