Bevacizumab a angiogeneze
Angiogeneze dodává nádorům nezbytné živiny a kyslík pro jejich trvalý růst a metastazování a představuje racionální cíl v terapii rakoviny.93 Tyto nádorové cévy jsou často strukturálně a funkčně abnormální, což zhoršuje účinný přísun chemoterapeutik do nádoru.94 Předpokládá se, že tento abnormální proces je způsoben nerovnováhou pro- a antiangiogenních faktorů, a narušení tohoto procesu neutralizací vaskulárního endoteliálního růstového faktoru, klíčového ligandu pro angiogenezi, je středem pozornosti v terapii kolorektálního karcinomu.95
Bevacizumab je humanizovaná rekombinantní monoklonální protilátka, která váže vaskulární endoteliální růstový faktor a inhibuje liganddependentní angiogenezi. Účinnost léku byla prokázána ve dvou randomizovaných kontrolovaných studiích, které vedly ke schválení FDA pro použití s jakýmkoli intravenózním režimem obsahujícím 5-FU v první nebo druhé linii léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu.96 Spekuluje se o několika mechanismech vysvětlujících aktivitu bevacizumabu a dalších antiangiogenních látek, včetně vyhladovění nádoru po nezbytných živinách a kyslíku inhibicí tvorby nádorové vaskulatury a zlepšením dodávky chemoterapeutik normalizací nádorové vaskulatury a snížením intersticiálního tlaku v nádorech.
V malé randomizované studii fáze II bylo 104 pacientů randomizováno k podávání týdenního bolusu 5-FU a leukovorinu (5-FU/LV) (kontrolní rameno), bevacizumabu 5 mg/kg nebo 10 mg/kg plus 5-FU/LV (rameno s nízkou dávkou a rameno s vysokou dávkou bevacizumabu).97 Ve srovnání s pacienty v kontrolním rameni měli pacienti v obou ramenech s bevacizumabem lepší míru odpovědi (kontrola 17 %; nízká dávka 40 %, vysoká dávka 24 %), delší medián TTP (5,2, 9,0, resp. 7,2 měsíce) a delší medián přežití (13,8, 21,5, resp. 16,1 měsíce). Je zajímavé, že rameno s nízkou dávkou bevacizumabu se zdálo být lepší než rameno s vysokou dávkou, což bylo částečně přičítáno určité nerovnováze při randomizaci, v jejímž důsledku bylo ve druhé skupině více pacientů se špatnými prognostickými faktory. Pro následnou studii fáze III byla proto zvolena dávka 5 mg/kg bevacizumabu. Krvácení (gastrointestinální a epistaxe), hypertenze, trombóza a proteinurie byly častější v ramenech s bevacizumabem.
Mezitím se ve Spojených státech stal standardní léčbou první linie metastatického kolorektálního karcinomu irinotekan plus bolus 5-FU a leukovorin (IFL) (viz dříve). V následné studii fáze III byl proto jako kontrolní režim použit IFL a 813 pacientů s dříve neléčeným metastazujícím kolorektálním karcinomem bylo randomizováno k léčbě IFL plus placebo, IFL plus bevacizumab 5 mg/kg a 5-FU/LV plus bevacizumab 5 mg/kg.98 Rameno 5-FU/LV/bevacizumab bylo během plánované průběžné analýzy přerušeno, když výbor pro monitorování údajů zjistil, že přidání bevacizumabu k IFL má přijatelný bezpečnostní profil. Analýza intention-to-treat ukázala lepší medián přežití pro rameno IFL plus bevacizumab ve srovnání s kontrolním ramenem (20,3 versus 15,6 měsíce; P < .001) (obr. 15-4). Studijní rameno mělo také lepší míru odpovědi (44,8 % oproti 34,8 %; P = .004) a medián trvání odpovědi (10,4 oproti 7,1 měsíce; P = .001). Reverzibilní hypertenze a proteinurie byly častější ve studijním rameni. Mezi další vzácné, ale závažné nežádoucí příhody patřily trombotické příhody, gastrointestinální perforace (1,5 % pacientů v rameni s bevacizumabem) a dehiscence rány.
Úloha bevacizumabu s režimem založeným na oxaliplatině pro druhou linii léčby pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem byla studována v randomizované studii fáze III (E3200).99 Ve studii byli dříve léčení pacienti náhodně přiřazeni k samotnému FOLFOX4 nebo FOLFOX4 plus vysoké dávky bevacizumabu (10 mg/kg). Analýza 829 pacientů ukázala lepší medián přežití v rameni s bevacizumabem plus FOLFOX4 (12,9 versus 10,8 měsíce; P = .001). Snížení dávky bevacizumabu na 5 mg/kg bylo ve studii povoleno v případě hypertenze, krvácení, trombózy, proteinurie a abnormálních jaterních testů. Přibližně 56 % z 240 pacientů ve studii FOLFOX4 plus bevacizumab mělo sníženou dávku bevacizumabu a celkové přežití se statisticky nelišilo od skupiny bez snížení dávky.100
Přes jasnou roli bevacizumabu s intravenózními režimy na bázi 5-FU v první a druhé linii léčby pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem je stále třeba objasnit další klinické otázky, jako je účinnost pokračování bevacizumabu ve druhé linii léčby a synergismus s perorálními fluoropyrimidiny. Studie zabývající se kombinací bevacizumabu a cetuximabu probíhají. Ve studii BOND (Bowel Oncology with Cetuximab Antibody)-2 bylo do randomizované studie fáze II srovnávající cetuximab plus bevacizumab s cetuximabem/bevacizumabem plus irinotekanem jako záchrannou léčbou zařazeno 101 pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem, u kterých byla léčba irinotekanem neúspěšná a z nichž více než 80 % bylo rovněž předléčeno oxaliplatinou. Primárním cílem studie bylo dokumentovat proveditelnost kombinací dvou protilátek a posoudit míru odpovědi v obou ramenech. Z hlediska prvního cíle se při kombinaci cetuximabu a bevacizumabu nevyskytly žádné neočekávané nežádoucí účinky; kombinace byla proveditelná. Navíc se zdálo, že přidání bevacizumabu zvyšuje účinnost cetuximabu a cetuximabu/irinotekanu, pokud jde o četnost odpovědí, ale ještě nápadněji, pokud jde o dobu do progrese nádoru (TTP). Tento účinek je o to pozoruhodnější, že monoterapie cetuximabem ve studii BOND-1 byla spojena pouze s poměrně neuspokojivým mediánem TTP 1,5 měsíce. Kombinace cetuximabu s bevacizumabem výrazně zvýšila medián TTP na 6,9 měsíce. Podobný efekt byl pozorován v rameni cetuximab + bevacizumab + irinotekan. Bohužel velké klinické studie ukázaly, že „dvojité biologické“ strategie jsou pro pacienty škodlivé.
Když poslední údaje ukázaly proveditelnost irinotekanu s bevacizumabem a cetuximabem, několik studií zkoumalo kombinace v první linii konvenční chemoterapie a monoklonálních protilátek.102-104 V randomizované studii fáze III chemoterapie/bevacizumab s panitumumabem nebo bez něj (studie PACCE) byl medián PFS v experimentálním rameni s oběma biologiky 10 vs. 11,4 měsíce v experimentálním, resp. kontrolním rameni a celkové přežití 19,4 vs. 24,5 měsíce, rovněž ve prospěch kontrolního ramene.102 Kombinace byla horší i u pacientů s divokým typem K-ras s větším počtem úmrtí a nadměrnou toxicitou. Stejné výsledky přinesla i další rozsáhlá studie zahrnující cetuximab a bevacizumab (studie CAIRO 2).103 V této studii byla u 755 neléčených pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem testována kombinace chemoterapie kapecitabin/oxaliplatina/bevacizumab s cetuximabem nebo bez něj. Primárním koncovým ukazatelem byl PFS. Studie prokázala zhoršení PFS v rameni s dvojitou biologickou léčbou, 10,7 v kontrolním rameni a 9,5 v experimentálním rameni (P = .01). Skóre kvality života bylo horší a toxicita také častější v experimentálním rameni. V analýze podskupin neměli prospěch ani pacienti s divokým typem K-ras.
Většina dvojitých biologických ramen probíhajících studií byla na základě posledních výsledků uzavřena a takové kombinace by se neměly používat mimo klinické hodnocení. Meziskupinová studie fáze III CALGB/Southwest Oncology Group Intergroup 80405, která srovnávala chemoterapii založenou na FOLFOX nebo FOLFIRI (volba zkoušejících) s bevacizumabem, cetuximabem nebo obojím, rovněž hodnotila úlohu dvojitých biologik. Tato studie byla nyní pozměněna tak, aby zahrnovala pouze pacienty s divokým typem K-ras
.