April 19, 2016 – En amerikansk mor med tvillingedøtre med en sjælden uhelbredelig sygdom kan virke som en usandsynlig partner i kolesterolforskning. Men da Chris Hempel i 2010 læste om kolesterolkrystallers rolle i forbindelse med hjertesygdomme, tænkte hun straks på sine døtre Addison og Cassidy, hvis celler ikke er i stand til at slippe af med kolesterol.
Måske kunne det eksperimentelle lægemiddel, der blev brugt til at behandle hendes piger, også behandle mennesker med hjertesygdomme? Hun kontaktede Eicke Latz, forskeren fra universitetet i Bonn, der stod bag undersøgelsen, og foreslog ham at se nærmere på ideen. Latz er også assisterende professor ved NTNU’s Center of Molecular Inflammation Research (CEMIR).
Seks år senere er Hempels fornemmelse blevet bekræftet: I en artikel, der blev offentliggjort i begyndelsen af april i Science Translational Medicine, rapporterede Latz og et internationalt hold, at stoffet cyclodextrin kan opløse kolesterolkrystaller, så de kan udskilles af kroppen. Lægemidlet ændrer også den måde, hvorpå kroppens immunsystem reagerer på tilstedeværelsen af kolesterolkrystaller, hvilket reducerer inflammation i arterievæggene. Hempel er opført som en af medforfatterne.
Og selv om der allerede findes forskellige lægemidler på markedet, der kan behandle forhøjet kolesterol, oplever nogle mennesker bivirkninger af disse lægemidler. Cyclodextrin tilbyder derfor en potentiel ny terapi mod hjerte-kar-sygdomme, siger Latz og hans kolleger.
Forsvundne plakater
Din krop har brug for (og laver) kolesterol i små mængder, men for meget kolesterol kan føre til hærdning af arterierne, eller åreforkalkning. Aterosklerose er, når arterievæggene er beklædt med plak, som består af en blanding af kolesterol, calcium og andre stoffer. Plakken gør arterierne mindre fleksible og får dem til at forsnævre sig, hvilket reducerer blodgennemstrømningen. Til sidst kan arterierne blive helt lukket af en blodprop, hvilket kan forårsage et slagtilfælde eller et hjerteanfald.
I den undersøgelse fra 2010, der fangede Hempels opmærksomhed, rapporterede forskerne, hvordan kolesterolkrystaller viste sig at forårsage betændelse i arterierne, hvilket derefter førte til åreforkalkning. Da Latz og hans samarbejdspartnere, herunder Terje Espevik, leder af CEMIR, hørte Hempels idé om at teste cyclodextrin, “hoppede de på den”, sagde Espevik.
Testet i mus og i menneskelige plaques
Forskerne testede cyclodextrin i mus, der blev fodret med en kolesterolrig kost, og som var tilbøjelige til at udvikle åreforkalkning.
“Vi så, at cyclodextrin forhindrede plakdannelse. Det reducerede endda den eksisterende plak, som musene havde i deres arterier,” sagde Espevik.
For at se, om stoffet også ville virke i humant væv, fik CEMIR-postdoc Siril Bakke adgang til en biobank, som Bente Halvorsen fra Oslo Universitet, OUS Rikshospitalet, havde indsamlet med plakbiopsier taget fra humane halspulsårer. Da Bakke undersøgte biopsier af plaques, der var behandlet med cyclodextrin, fandt hun, at kolesterolet blev fjernet fra plakkerne. Cellerne i plakken blev også omprogrammeret, så de befandt sig i en reduceret inflammatorisk tilstand.
Opsugende kolesterol og fjernede det
En anden positiv effekt af cyclodextrin var, at det omprogrammerede makrofager, immunceller i kroppen, som fjerner fremmede eller dårlige stoffer, sagde Espevik.
“Det, som cyclodextrin gjorde, var at omprogrammere makrofagen, så den ikke skabte et så stort inflammatorisk respons,” sagde Espevik. Det betød, at makrofagen kunne opsuge overskydende kolesterol og fjerne det, samtidig med at inflammationen i arterievæggene blev reduceret og dermed sandsynligheden for, at der dannes plak blev reduceret.
Det betyder, at cyclodextrin virker via to mekanismer, sagde Espevik. Den første er at opløse kolesterolkrystaller, så kroppen kan udskille dem, og den anden er at reducere den inflammatoriske reaktion i arterievæggene, når makrofager opsuger kolesterolkrystaller.
Promisk terapeutisk tilgang
Fundene var så positive, at forskergruppen nu håber at finde finansiering og en industriel partner til at gennemføre kliniske forsøg på mennesker, sagde Espevik.
Latz anslår, at det vil koste omkring 1 million euro at gennemføre forsøgene. En potentiel ulempe er også et af de mest positive aspekter ved cyclodextrin: Stoffet, som er en type sukker, er allerede blevet godkendt af den amerikanske lægemiddelstyrelse til brug på mennesker. Men da det har eksisteret i et stykke tid, kan det ikke patenteres. Det gør det sværere at få et medicinalfirma til at interessere sig for at udvikle cyclodextrin til behandling af hjertesygdomme, men det vil også gøre det lettere at få stoffet godkendt til behandling af hjertesygdomme, hvis de kliniske forsøg understøtter forskningsresultaterne.
Ud over Latz og Espevik og deres kolleger ved universitetet i Bonn og NTNU har forskere fra Oslo Universitet/OUS Rikshospitalet og fra Australien, USA, Danmark og Sverige bidraget til forskningen.