Diabetes og hjertesvigt:

Medens kongestiv hjertesvigt (CHF) er stadig mere almindeligt hos personer med diabetes, men uden specifikke retningslinjer for behandling af disse comorbide tilstande, står endokrinologer over for en ubemærket klinisk udfordring, som fortjener øget opmærksomhed.

Som et svar var disse samtidige tilstande i fokus for 2 præsentationer på den 14. årlige verdenskongres om insulinresistens, diabetes & kardiovaskulær sygdom i Universal City, Californien.

Vivian Fonseca, MD, behandlede diabetologens rolle i håndteringen af kronisk hjertesvigt,1 og Nikolaus Marx, MD, professor i medicin og kardiologi ved University Hospital Aachen, Tyskland, talte om potentialet i natrium-glukose co-transporter 2 (SGLT2)-inhibitorer til at forlænge livet for personer med type 2-diabetes (T2D),2 og citerede forskning, der indikerer, at den lavere dødelighed kan være drevet af færre hjertesvigt-relaterede hændelser.

Håndtering af diabetes og hjertesvigt

I personer med diabetes er hjertesvigt (HF) den mest almindelige kardiovaskulære komplikation, idet disse to tilstande deler lignende patogene ætiologier.3 Da en øget risiko for HF kan være forbundet med nogle af de almindeligt ordinerede diabetesbehandlinger, herunder insulin4; og sulfonylurinstof, dipeptidylpeptidase-4 (DPP4)-inhibitorer5 og thiazolidinedoner (TZD’er)6 , er det blevet mere tydeligt, at endokrinologer har travlt med at tage sig mere aktivt af dette terapeutiske område.

Resultater fra Framingham Heart Study7 tyder på, at HF forekommer dobbelt så hyppigt hos mænd med diabetes og er fem gange højere hos kvinder med diabetes end hos kvinder uden diabetes. Desuden har det vist sig, at risikoen for HF stiger med alderen og varigheden af diabetes6 .

Diabetes er meget udbredt hos patienter, der har oplevet HF med både bevaret ejektionsfraktion (EFPEF) og reduceret ejektionsfraktion (EFPRF) hjertesvigt, fortalte Dr. Fonseca, professor i medicin og farmakologi ved Tulane University Health Sciences Center i New Orleans, Louisiana, de fremmødte.

Når en patient har begge sygdomme, kan de forvente en 70 til 80 % øget risiko for dødelighed sammen med højere indlæggelsesrater og længere opholdstid2, sagde Dr. Fonseca.

Selv om mange patienter har begge tilstande, er virkningerne af de fleste glukosesænkende lægemidler på hjertefunktion og hjertesvigt, måske overraskende nok, ikke blevet undersøgt godt, sagde han, da de fleste patienter tager en kombination af medicin for at håndtere flere tilstande.

Det, der er sikkert, sagde han, er, at jo dårligere blodsukkeret er kontrolleret, jo højere er risikoen for hjertesvigt; For hver 1% stigning i HbA1c stiger risikoen for hjertesvigt med 15%.2,3

Hvordan man identificerer disse patienter tidligere, bedre

Endokrinologer bør overveje tilstedeværelsen af hjertesvigt hos deres D2M-patienter, jo tidligere jo bedre, sagde Dr. Fonseca. Han rejste spørgsmålet om, hvorvidt lægerne bør teste gangevnen, f.eks. med 6-minutters gangtest, bestille et ekko eller henvise patienterne tidligt til en kardiolog.

Når klinikere ser deres T2D-patienter, foreslår han endvidere, at de evaluerer hver enkelt person for kliniske symptomer på hjertesvigt, herunder: åndenød, ødemer, ortopnø og træthed.

Systolisk hjertesvigt (HFrEF) er et ”svag pumpe’-problem, da hjertets pumpefunktion aftager, og væske bakkes op i lungerne. Diastolisk hjertesvigt med bevaret ejektionsfraktion (HFpEF) er et problem med ”stiv pumpe”, mindede Dr. Fonseca de fremmødte om. Hjertemusklerne fortykkes og stivner, hvilket fører til en tilbagestrømning af væske i lungerne.

Udførlige retningslinjer fra American Heart Association og American College of Cardiology7,8 rådgiver om, hvordan og hvornår man skal behandle forskellige hjertesvigttilstande.

Ud over retningslinjerne kan endokrinologer være opmærksomme på igangværende forskning med fokus på, hvilke antidiabetiske lægemidler der er mest hensigtsmæssige for patienter med type 2-diabetes og samtidig hjertesvigt, sagde Dr. Fonseca. Blandt de undersøgelser, han citerede:

• Patienter, der blev behandlet med TZD’er, havde en lavere forekomst af hjertesvigt. Hos 3 956 patienter var HR for hjerteinsufficiens 0,69 (CI: 0,060-0,079) for TZD-behandlede patienter sammenlignet med ikke-TZD-behandlede patienter.6
• Sammenlignende rater af uønskede kardiovaskulære hændelser forekom hos pioglitazon (Actos) og placebo-behandlede patienter, fandt forskerne i ACT NOW-forsøget.9 Der blev set på 602 patienter.
• Metformin var forbundet med reduceret dødelighed sammenlignet med en komparator (for det meste SU), ifølge en metaanalyse af 9 undersøgelser og 35.000 patienter. Risikokvoten var 0,80 CI: 0,74-0,87).
• Brug af DPP-4 er blevet mødt med blandede resultater om hjertesvigt, sagde Dr. Fonseca.
• Insulin- og hjertesvigtrisikostudier har givet blandede resultater, sagde han. “Jeg tror personligt ikke, at insulin øger risikoen for hjertesvigt,” sagde han, idet han ikke har set det hos sine type 1-patienter.

Dertil kommer, at SGLT-2-hæmmere kan bidrage til at reducere forekomsten eller progressionen af hjertesvigt ved at sænke fedtoxidationen, forbedre glukoseoxidationen og øge hjertets arbejdseffektivitet, sagde Dr. Fonseca.

SGLT2-hæmmere: I en separat præsentation på kongressen2 fokuserede Nikolaus Marx, MD, professor i medicin/kardiologi ved University Hospital Aachen, på SGLT2-hæmmere, og hvordan de forlænger livet for personer med T2D.

Resultaterne af EMPAR-REG Outcome-forsøget viser, at empagliflozin (Jardiance) reducerer den samlede dødelighed hos personer med T2D og kardiovaskulær sygdom10 , sagde han. Lægemidlet reducerede både kardiovaskulær dødelighed og hospitalsindlæggelse for HF.

“Jeg tror, vi kan sige, at det reducerede kardiovaskulære endepunkt højst sandsynligt er gennem reduktionen i hjertesvigtrelaterede hændelser,” sagde Dr. Marx. “Det er ret tydeligt, at glukosesænkningen ikke forklarer de hændelser, der er set.”

Idet han gav en mere sandsynlig forklaring på de gunstige CVD-resultater, nævnte han “vægttab, lavere blodtryk og reduktion af det samlede natriumindhold i kroppen” som faktorer.

Klinisk perspektiv

I forbindelse med vurderingen af den udfordring, som endokrinologer står over for, fortalte en anden taler i panelet, Silvio Inzucchi, MD, professor i medicin/endokrinologi og direktør for Yale Diabetes Center, til EndocrineWeb, at for diabetes og hjertesvigt “har vi simpelthen ikke gode prospektive data vedrørende effektivitet eller sikkerhed for håndtering af disse patienter.”

Her er, hvad Dr. Inzucchi delte med EndocrineWeb som en oversigt over, hvor evidensgrundlaget er for håndtering af personer med diabetes og hjertesvigt:

• “Vi ved, at TZD’er øger risikoen for indlæggelse for hjertesvigt, så disse lægemidler bør sandsynligvis undgås hos personer med nedsat venstre ventrikelfunktion.
• På den anden side synes metformin sikkert, så længe nyrefunktionen er rimeligt bevaret. Hvis det er muligt, er det sandsynligvis en god idé at undgå midler, der er forbundet med hypoglykæmi (insulin, sulfonylurinstoffer), da patienter med hjertesvigt er disponeret for arytmier.”
• “Hvad angår nyere midler, synes GLP-1-receptoragonisterne sikre, men en undersøgelse (FIGHT), der blev gennemført i en HF-population, viste en ikke-signifikant tendens til dårligere resultater hos dem, der blev behandlet med liraglutid.
• For DPP-4-hæmmerne så sitagliptin sikkert ud i TECOS-forsøget. Der er en vis bekymring for, at saxagliptin forårsager en stigning i HFH fra SAVOR-TIMI-forsøget. Endelig synes SGLT2-hæmmerne at være ideelle lægemidler i denne situation, da de har en diuretisk virkning. Empagliflozin reducerede for nylig HFH og også CV-mortaliteten i EMPA-REG OUTCOME-forsøget, hvilket tyder på en vigtig rolle for i hvert fald dette lægemiddel. Kun 10 % af de over 7000 patienter i dette forsøg havde imidlertid hjertesvigt som udgangspunkt. Vi har ingen data fra en egentlig undersøgelse af hjertesvigt med en SGLT2-hæmmer, og det er nødvendigt at lave sådanne undersøgelser – både for at vurdere effektivitet og sikkerhed.”

Fremtidige forsøg, var talerne enige om, bør være rettet mod kombinationsbehandlinger, der sigter mod at behandle både diabetes og de negative kardiovaskulære risikofaktorer.

Dr. Fonseca og Dr. Inzucchi oplyste ikke, at de havde nogen økonomiske oplysninger; Dr. Marx rapporterede, at han var konsulent for Amgen og andre.

Kilder

1. Fonseca VA. Biabetologers rolle i håndteringen af CHF i forbindelse med diabetes. Præsenteret på: 14th World Congress on Insulin Resistance, Diabetes & Cardiovascular Disease, December 2, 2016; Universal City, CA.
2. Marx N. Forlænger SGLT2-hæmmere livet for personer med T2D, Hvordan? Præsenteret på: 14th World Congress on Insulin Resistance, Diabetes & Cardiovascular Disease, December 3, 2016; Universal City, CA.
3. Kasznicki J. Drzewoski J. Heart failure in the diabetic population – pathophysiology, diagnosis and management. Arch Med Sci. 2014;10(3): 546-556.
4. Nichols GA, Hiller TA, Erbey JR, Brown JB. Kongestiv hjertesvigt ved type 2-diabetes: prævalens, forekomst og risikofaktorer. Diabetes Care. 2001;24:1614-9.
5. Kankanala SR, Syed R, Gong Q, Ren B, Rao X, Zhong J. Cardiovaskulær sikkerhed ved dipeptidylpeptidase-4-hæmmere: nyere dokumentation for hjertesvigt. Am J Transl Res. 2016;8(5):2450-2458.
6. Toprani A, Fonseca V. Thiazolidinedioner og kongestiv hjertesvigt hos veteraner med type 2-diabetes. Diabetes Obes Metab. 2011;13(3)276-80.
7. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, Butler J, Casey DE Jr, Colvin MM, Drazner MH, Filippatos G, Fonarow GC, Givertz MM, Hollenberg SM, Lindenfeld J, Masoudi FA, McBride PE, Peterson PN, Stevenson LW, Westlake C. 2016 ACC/AHA/HFSA focused update on new pharmacological therapy for heart failure: an update of the 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of America. Circulation. 2016;134;134:e282-e293.
8. Bozkurt B, Aguilar D, Deswal A, et al, På vegne af American Heart Association Heart Failure and Transplantation Committee of the Council on Clinical Cardiology; Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Hypertension; og Council on Quality and Outcomes Research. Medvirkende risiko og håndtering af komorbiditeter som hypertension, fedme, diabetes mellitus, hyperlipidæmi og metabolisk syndrom i forbindelse med kronisk hjertesvigt: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2016;134;134:e535-e578.
10. DeFronzo RA et. al. Pioglitazon til diabetesforebyggelse ved nedsat glukosetolerance. New Engl J Med. 2011;(364)1104-1115.
12. Delea TE, Edelsberg JS, Hagiwara M, Oster G, Phillips LS. Brug af thiazolidinedioner og risiko for hjertesvigt hos personer med type 2-diabetes: en retrospektiv kohortestudie. Diabetes Care. 2003;26:2983–2989.