Diagnostisk og klinisk erfaring med patienter med pantothenatkinase-associeret neurodegeneration

Sociodemografiske karakteristika for patienter og pårørende

Stikprøven bestod af 37 primære pårørende til patienter med PKAN (n = 37 patienter) og 2 patienter med PKAN, i alt 39 deltagere, der leverede data om 39 patienter (tabel 1). Pårørende og patienter var bosiddende i USA (US) (n = 35), Canada (n = 3) og Tyskland (n = 1). Medianalderen (interval) for plejerne var 45,8 (24,1 til 67,6) år, plejerne var for det meste kvinder (26/37; 70,3 %), og plejerne var primært forældre til PKAN-patienterne (33/37; 89,2 %). De fleste plejere var i familie med patienten, boede sammen med patienten og var ansat på fuldtid eller deltid (tabel 1). Patienterne (n = 39) havde en medianalder (interval) på 19,1 (6,4 til 42,6) år, og de var for det meste hvide (35/39; 89,7 %), mænd (24/39; 61,5 %) og boede ikke alene (37/39; 94,9 %). En stor del af patienterne var studerende (19/39; 48,7 %); andre var beskæftigede, arbejdsløse eller handicappede (tabel 1). Ved hjælp af kvartilerne på PKAN-ADL-totalscoren til at definere fire PKAN-sværhedsgrader af funktionsnedsættelse blev 9 patienter placeret i den laveste gruppe, 10 i den næstlaveste gruppe, 10 i den tredje laveste gruppe og 10 i den højeste sværhedsgrad af funktionsnedsættelse. Der var en tendens til en forskel i alder ved indskrivning til undersøgelsen på tværs af PKAN-sygdomsspektret (P = 0,0739) (tabel 1). Procentdelen af patienter, der boede sammen med andre end forældre eller søskende, var signifikant forskellig på tværs af PKANs sværhedsgrad af funktionsnedsættelse-grupperne (P = 0,0222). Ingen andre sociodemografiske karakteristika adskilte sig signifikant på tværs af PKAN-sværhedsgrupper.

PKAN klinisk historie og vej til diagnose

Præsentative symptomer på PKAN

De mest almindelige første symptomer eller funktionelle begrænsninger, der blev bemærket hos patienterne (ofte ikke begrænset til ét symptom), var vanskeligheder med at gå, tale og skrive, efterfulgt af flere andre mindre almindelige første tegn eller symptomer såsom dystoni eller følelsesmæssige og adfærdsmæssige problemer (tabel 2). Procentdelene af patienter, der præsenterede gangbesvær, var signifikant forskellige (P = 0,0127), hvilket viser en stigning over hele spektret af PKANs sværhedsgrad. Det første PKAN-symptom (dvs. det præsenterende symptom, som varierede blandt patienterne) førte til det første lægebesøg hos 56,4 % (22/39) af patienterne, hvilket varierede fra 50 % af patienterne i den næstlaveste (5/10) og den højeste (5/10) gruppe til 70 % af patienterne i den tredjlaveste (7/10) gruppe.

Alder ved symptomdebut

Medianalderen ved symptomdebut var 7,0 år. Alderen ved symptomdebut var signifikant forskellig på tværs af PKAN-sværhedsgrupper (P = 0,0007), hvilket viser et fald i gennemsnitsalderen på tværs af sygdomsspektret (Fig. 1). Der var et bredt spænd i gennemsnitsalderen ved debut på tværs af grupperne for sværhedsgrad af funktionsnedsættelse, fra 7,0 til 20,0 år (laveste), 1,0 til 18,0 år (næstlaveste), 1,0 til 16,0 år (tredje laveste) og < 1,0 til 12,0 år (højeste), hvilket er i overensstemmelse med den kendte PKAN-heterogenitet (tabel 2). Gennemsnitlige (SD; median) år fra symptomdebut til PKAN-diagnose var ikke signifikant forskellige på tværs af PKAN-sværhedsgrupper (Laveste = 3,9 , Næstlaveste = 2,6 , Tredje laveste = 5,8 , Højeste = 4,3 ; P = 0,6381).

Mediealder ved PKAN-symptomdebut, første MRI og genetisk testning. MRI, magnetisk resonansbilleddannelse; PKAN, pantothenatkinase-associeret neurodegeneration

Første MRI og PKAN-diagnose

De fleste patienter (38/39 ) havde en MRI, og den første MRI fandt sted ved en gennemsnitlig (SD) alder på 10,4 (6,7) år. Alderen ved første MRI var signifikant forskellig på tværs af PKAN-sværhedsgrupper (P = 0,0150) og viste generelt et fald i gennemsnitsalderen på tværs af sygdomsspektret (Fig. 1). Første MRI førte til en diagnose hos lidt over halvdelen af patienterne (22/39 ), uden signifikant forskel på tværs af PKAN-sværhedsgrupper (Tabel 2).

Genetisk testning og PKAN-diagnose

Genetisk testning blev opnået af de fleste patienter (37/39 ), hvilket førte til en PKAN-diagnose i gennemsnit i en alder af 12,1 (6,9) år. Alderen ved diagnosen baseret på genetisk testning var signifikant forskellig på tværs af PKAN-sværhedsgrupper (P = 0,0116) og viste generelt et fald i gennemsnitsalderen på tværs af sygdomsspektret (Fig. 1). Gennemsnitlige (SD; median) år fra symptomdebut til diagnose baseret på genetisk testning var ikke signifikant forskellige på tværs af PKAN-sværhedsgrupper (laveste = 4,5 , næstlaveste = 3,1 , tredje laveste = 5,9 , højeste = 4,3 ; P = 0,7584).

Lægebesøg for at opnå diagnose

Patientens rejse til diagnosen involverede i gennemsnit (SD; median) 4,6 (3,5; 4,0) forskellige lægekonsultationer forud for diagnosen, med et interval på 1,0 til 15,0 (Tabel 2). Efter PKAN-sværhedsgrad var antallet af lægekonsultationer forud for diagnosen ikke signifikant forskelligt på tværs af grupperne (P = 0,4213) og varierede fra et gennemsnit (SD; median) på 3,1 (3,2: 2,0) i den næstlaveste gruppe til 5,6 (3,6; 5,5) i den højeste gruppe. I sidste ende blev næsten alle patienter henvist til eller indledte kontakt med specialiserede centre (37/39, 94,9 %). En pårørende rapporterede, at han konsulterede 3 børnelæger, 4 neurologer og en genetiker uden for kommunen, før han fik en diagnose, og at han kørte 3-5 timer frem og tilbage pr. lægebesøg. Hun rapporterede, at over en periode på 7 år med aftaler, “vidste lægerne, at der var noget galt” med hendes barn, men var ikke i stand til at stille diagnosen.

Sundhedsudnyttelse

Medicinsk behandling

Procentdelen af patienter, der modtog forskellige typer behandlinger (medicin, vitaminer eller håndkøbsmedicin, injektioner, terapier såsom fysisk, talepædagogisk eller beskæftigelsesmæssig behandling) var ens på tværs af PKAN-sværhedsgrupper (tabel 3). Procentandelen af patienter med anden kirurgi end anbringelse af dybe hjernestimuleringsanordninger var signifikant forskellig på tværs af PKAN-sværhedsgrupperne (P = 0,0006), idet de var mere almindelige i gruppen med den højeste sværhedsgrad. På tværs af alle PKAN-patienter var der i gennemsnit (SD; median) 13,0 (13,1; 8,0) lægebesøg og 55,2 (78,5; 22,5) terapibesøg i løbet af det seneste år. Antallet af medicinske eller terapibesøg var ikke signifikant forskelligt på tværs af PKAN-sværhedsgrupper (P-værdier > 0,2187) (Tabel 3).

Plejehjælp

Over halvdelen af patienterne (21/39, 53,8 %) havde brug for en plejer på fuld tid (Tabel 3). Procentdelen af patienter, der havde brug for pleje på fuld tid, var signifikant forskellig på tværs af PKAN-sværhedsgrupper (P = 0,0021), hvilket viser en stigning på tværs af sygdomsspektret. Medianalderen ved debut, der krævede fuldtidspleje, varierede fra 8,5 år (højeste gruppe) til 19,0 år (laveste gruppe) (P = 0,2379), og medianalderen ved debut, der krævede deltidspleje, varierede fra 7,0 år (højeste gruppe) til 19,0 år (næstlaveste gruppe) (P = 0,0975). De begrundelser, der blev givet for behovet for en plejer på fuld tid, omfattede progression af demens, manglende evne til at blive efterladt alene på grund af både udviklingsproblemer og problemer med at falde og tab af mobilitet. Nogle forældre oplyste, at de delte plejeopgaverne med en professionel plejer. Eksempler på forældrenes plejeopgaver omfattede hjælp til transport, hjælp til patienten, når patientens hånd “bliver træt” eller håndkontraktioner forstyrrer spisning/påklædning, hjælp til personlig hygiejne og medicinering og overvågning for at forhindre patienten i at vandre væk.

Over halvdelen (21/37, 56,8 %) af plejerne oplevede en ændring i deres beskæftigelsesstatus på grund af plejeopgaverne. Procentdelene af plejere, der oplevede en ændring i beskæftigelsesstatus, var signifikant forskellige på tværs af PKAN-sværhedsgrupper (P = 0,0128) og varierede fra 20,0 % (2/10, tredje laveste gruppe) til 90,0 % (9/10, næstlaveste gruppe). En forælder rapporterede, at han gik på førtidspension for at yde pleje på fuld tid.

Aktuelle symptomer og funktion

Der var ikke signifikant forskel på PKAN-sværhedsgrupperne med hensyn til gennemsnitlige (SD) år siden symptomdebut (laveste = 12,0 , næstlaveste = 9,7 , tredje laveste = 15.2 , Højeste = 12,5 år; P = 0,3029) eller gennemsnitlige (SD) år siden diagnosen (Laveste = 8,1 , Næstlaveste = 7,1 , Tredje laveste = 9,4 , Højeste = 8,2 år; P = 0,8071).

Problemer med at gå

De fleste patienter oplevede problemer med at gå (26/39, 66,7 %). Procentdelene af patienter, der ikke kunne gå uden hjælp og slet ikke kunne gå, var signifikant forskellige på tværs af PKAN-sværhedsgrupper (P-værdier ≤0,0001) og viste generelt en stigning på tværs af sygdomsspektret (Fig. 2a). Alder ved debut var ikke signifikant forskellig for ude af stand til at gå uden hjælp (P = 0,1447), der varierede fra en gennemsnitsalder (SD) på 7,7 (4,2) år (højeste gruppe) til 13,6 (8,6) år (næstlaveste gruppe), eller ude af stand til at gå overhovedet (P = 0,3878), der varierede fra 10,4 (7,4) år (højeste gruppe) til 18.0 år hos den enkelte patient i den næstlaveste gruppe.

PKAN-symptomer og funktionsbegrænsninger med øget hyppighed på tværs af spektret af PKAN-sværhedsgrad (a), Større hyppighed i gruppen med højeste sværhedsgrad (b) eller yngre alder ved debut på tværs af PKAN-sværhedsgraden (c). I panel C viser n-værdierne det faktiske antal patienter, der rapporterer alder ved udbrud (tæller), og det samlede antal patienter, der oplevede problemet (nævner) inden for hver sværhedsgradgruppe. PKAN, pantothenatkinase-associeret neurodegeneration

Problemer med at tale

De fleste patienter (36/39 ) havde problemer med at tale eller blive forstået. Der var ingen signifikant forskel på tværs af PKAN-sværhedsgrupperne (P = 0,2671), der varierede fra 80,0 % (8/10 i den næstlaveste gruppe) til 100,0 % (10/10 hver i den tredjebedste og højeste gruppe). Procentdelene af patienter med mistet evne til at tale overhovedet var signifikant forskellige på tværs af PKAN-sværhedsgrupperne (P < 0,0001), idet de var mere almindelige i den højeste sværhedsgruppe (Fig. 2b). Alderen ved udbrud for problemer med at tale var signifikant forskellig på tværs af PKAN-sværhedsgrupperne (P = 0,0065); gennemsnitsalderen faldt generelt på tværs af sygdomsspektret (Fig. 2c).

Problemer med at spise

Procentdelen af patienter med spise- eller kvælningsproblemer var signifikant forskellig på tværs af PKAN-sværhedsgrupperne (P = 0,0219) og viste generelt en stigning på tværs af sygdomsspektret (Fig. 2a). Alder ved debut var ikke signifikant forskellig på tværs af PKAN-sværhedsgrupperne (P = 0,1064) og varierede fra en gennemsnitsalder (SD) på 9,4 (5,1) år (Højeste gruppe) til 18,0 (7,5) år (Laveste gruppe). Behovet for anbringelse af en ernæringssonde var signifikant forskelligt på tværs af PKAN-sværhedsgrupperne (P < 0,0001) og var generelt mere almindeligt i gruppen med den højeste sværhedsgrad (Fig. 2b). Alderen ved debut var ikke signifikant forskellig på tværs af PKAN-sværhedsgrupperne (P = 0,3626) og varierede fra en gennemsnitsalder (SD) på 10,9 (3,7) år (Højeste gruppe) til 14,5 (10,6) år (Tredje laveste gruppe), idet ingen patienter i de to laveste sværhedsgrupper rapporterede behov for en ernæringssonde.

Problemer med syn og vejrtrækning

De fleste patienter havde problemer med synet (27/39 ). Procentdelen af patienter med synsproblemer var signifikant forskellig på tværs af PKAN-sværhedsgrupperne (P = 0,0313) og viste generelt en stigning på tværs af sygdomsspektret (Fig. 2a). Der var en tendens til forskellige aldre ved indtræden for problemer med synet på tværs af PKAN-sværhedsgrupper (P = 0,0789, Fig. 2c). En patient hver i den tredje laveste sværhedsgradgruppe og den højeste sværhedsgradgruppe krævede anlæggelse af en trakeostomislange.

Dystoniske storme

Procentdelen af patienter, der nogensinde havde oplevet en dystonisk storm, var signifikant forskellig på tværs af PKANs sværhedsgradgrupper (P = 0,0009), idet de var mere almindelige i den højeste sværhedsgradgruppe (Fig. 2b). Der var ingen signifikant forskel i alder ved debut på tværs af PKAN-sværhedsgrupperne (P = 0,3735), der varierede fra en gennemsnitsalder (SD) på 11,0 (5,7) år (tredje laveste gruppe) til 20,0 (4,2) år (næstlaveste gruppe).

Problemer i skolen af nogen art relateret til PKAN

De fleste patienter (34/39, 87,2 %) havde problemer i skolen. Der var ingen signifikant forskel i skoleproblemer på tværs af PKAN-sværhedsgrupper (P = 0,1717), der varierede fra 66,7 % (6/9 laveste gruppe) til 100 % (10/10 tredje laveste gruppe). Alderen ved indtræden for skoleproblemer var signifikant forskellig på tværs af PKAN-sværhedsgrupper (P = 0,0222), hvilket viser et fald i gennemsnitsalderen på tværs af sygdomsspektret (Fig. 2c).

Tematiske analyser af sygdomsbyrde

Tematiske analyser af spontane udsagn under patient- og pårørendeinterviewene blev brugt til at identificere nøgleområder for patienternes sygdomsbyrde. Pårørende nævnte patienternes kamp for at tilpasse sig til flere tab af funktionsevne (mobilitet, tale, evne til at spise, synshandicap), tab af privatliv på grund af behovet for en plejer og social isolation på grund af tab af mobilitet, uddannelsesmæssige vanskeligheder, vanskeligheder med at kommunikere og at blive flyttet ud af deres sociale gruppe til specialundervisningsprogrammer. Eksempler på taleproblemer, der spontant rapporteres af plejere og patienter, omfatter mumling eller ord, der er forvrængede. Eksempler på rapporterede skoleproblemer omfatter behovet for et ændret program eller for en personlig hjælper eller sygeplejerske på fuld tid i klasseværelset, følelsesmæssige og adfærdsmæssige problemer samt problemer med håndskrift eller tale. Desuden nævner nogle plejere spontant vredesudbrud og humørsvingninger hos patienter, som de beskriver som havende problemer med at tilpasse sig diagnosen. Smertefulde episoder af dystoni og dystoniske storme blev beskrevet som værende en yderligere belastning for patienten.