Bevacizumab og angiogenese
Angiogenese leverer essentielle næringsstoffer og ilt til vedvarende vækst og metastase i tumorer og udgør et rationelt mål i kræftbehandling.93 Disse tumorinducerede blodkar er ofte strukturelt og funktionelt unormale, hvilket hæmmer den effektive levering af kemoterapeutiske midler til kræftsygdomme.94 Den unormale proces menes at være drevet af en ubalance mellem pro- og antiangiogene faktorer, og forstyrrelse af processen ved at neutralisere vaskulær endothelial vækstfaktor, en vigtig ligand for angiogenese, har været et fokus i behandling af kolorektal cancer.95
Bevacizumab er et humaniseret rekombinant monoklonalt antistof, der binder vaskulær endothelial vækstfaktor og hæmmer den ligandafhængige angiogenese. Lægemidlets effektivitet blev påvist i to randomiserede kontrollerede forsøg, hvilket førte til FDA-godkendelse til brug sammen med ethvert intravenøst 5-FU-holdigt regime i første- eller andenlinjebehandling af metastatisk colorectal cancer i første eller anden linje.96 Der er blevet spekuleret i flere mekanismer til at forklare aktiviteten af bevacizumab og andre antiangiogene midler, herunder at svælge tumoren for essentielle næringsstoffer og ilt ved at hæmme dannelsen af tumorvaskulatur og forbedre leveringen af kemoterapeutiske midler ved at normalisere tumorvaskulaturen og mindske det interstitielle tryk i tumorer.
I et lille randomiseret fase II-forsøg blev 104 patienter randomiseret til at modtage ugentlig bolus 5-FU og leucovorin (5-FU/LV) (kontrolarm), bevacizumab 5 mg/kg eller 10 mg/kg plus 5-FU/LV (henholdsvis lavdosis- og højdosis-bevacizumab-arme).97 Sammenlignet med patienterne i kontrolarmen havde patienterne i begge bevacizumab-arme en bedre responsrate (kontrol 17 %; lav dosis 40 %, høj dosis 24 %), længere median-TTP (henholdsvis 5,2, 9,0 og 7,2 måneder) og længere medianoverlevelse (henholdsvis 13,8, 21,5 og 16,1 måneder). Det er interessant, at lavdosis-bevacizumab-armen syntes at være overlegen i forhold til højdosis-armen, hvilket til dels blev tilskrevet en vis ubalance i randomiseringen, hvilket resulterede i flere patienter med dårlige prognostiske faktorer i sidstnævnte gruppe. Dosis på 5 mg/kg for bevacizumab blev således valgt til det efterfølgende fase III-forsøg. Blødninger (gastrointestinale og epistaxis), hypertension, trombose og proteinuri var mere almindelige i bevacizumab-armene.
I mellemtiden blev irinotecan plus bolus 5-FU og leucovorin (IFL) standardbehandling af metastatisk colorectal cancer i første linje i USA (se tidligere). Det efterfølgende fase III-forsøg anvendte derfor IFL som kontrolregime, og 813 patienter med tidligere ubehandlet metastatisk kolorektal cancer blev randomiseret til IFL plus placebo, IFL plus bevacizumab 5 mg/kg og 5-FU/LV plus bevacizumab 5 mg/kg.98 5-FU/LV/bevacizumab-armen blev afbrudt under en planlagt interimsanalyse, da dataovervågningskomitéen fandt, at tilføjelsen af bevacizumab til IFL havde en acceptabel sikkerhedsprofil. Intension-to-treat-analysen viste en overlegen medianoverlevelse for IFL plus bevacizumab-armen sammenlignet med kontrolarmen (20,3 mod 15,6 måneder; P < .001) (fig. 15-4). Undersøgelsesarmen havde også en bedre responsrate (44,8 % mod 34,8 %; P = .004) og en bedre medianvarighed af respons (10,4 mod 7,1 måneder; P = .001). Reversibel hypertension og proteinuri var hyppigere i undersøgelsesarmen. Andre sjældne, men alvorlige bivirkninger omfattede trombotiske hændelser, gastrointestinal perforation (1,5 % af patienterne i bevacizumab-armen) og sårdehiscens.
Rollen af bevacizumab med oxaliplatinbaseret regime til andenlinjebehandling af patienter med metastatisk colorectal cancer blev undersøgt i en randomiseret fase III-undersøgelse (E3200).99 I undersøgelsen blev tidligere behandlede patienter tilfældigt tildelt FOLFOX4 alene eller FOLFOX4 plus højdosis bevacizumab (10 mg/kg). En analyse af 829 patienter viste en overlegen medianoverlevelse i bevacizumab plus FOLFOX4-armen (12,9 mod 10,8 måneder; P = 0,001). Dosisreduktion af bevacizumab til 5 mg/kg blev tilladt i undersøgelsen i forbindelse med hypertension, blødning, trombose, proteinuri og unormale leverprøver. Ca. 56 % af 240 patienter i FOLFOX4 plus bevacizumab havde bevacizumab-dosisreduktion, og den samlede overlevelse var ikke statistisk forskellig fra gruppen uden dosisreduktion.100
Trods den klare rolle, som bevacizumab med intravenøse 5-FU-baserede regimer spiller i første- og andenlinjebehandling af patienter med metastatisk colorectal cancer, skal flere kliniske spørgsmål stadig afklares, såsom effektiviteten af fortsat bevacizumab i andenlinjebehandling og synergisme med orale fluoropyrimidiner. Der er igangværende undersøgelser af kombinationen af bevacizumab og cetuximab. I BOND (Bowel Oncology with Cetuximab Antibody)-2-forsøget blev 101 patienter med fremskreden colorectal cancer, som ikke havde haft succes med irinotecan-baseret behandling, hvoraf mere end 80 % også var blevet forbehandlet med oxaliplatin, indskrevet i et randomiseret fase II-forsøg, der sammenlignede cetuximab plus bevacizumab med cetuximab/bevacizumab plus irinotecan som genopretningsbehandling. Forsøgets primære mål var at dokumentere gennemførligheden af de dobbelte antistofkombinationer og at vurdere responsraten i begge arme. Med hensyn til det første mål blev der ikke konstateret nogen uventede bivirkninger, da cetuximab og bevacizumab blev kombineret; kombinationen var gennemførlig. Desuden syntes tilføjelsen af bevacizumab at forbedre virkningen af cetuximab og cetuximab/irinotecan med hensyn til responsrate, men især med hensyn til tiden til tumorprogression (TTP). Denne effekt er endnu mere bemærkelsesværdig, da cetuximab-monoterapi i BOND-1 kun var forbundet med en ret skuffende median-TTP på 1,5 måneder. Ved at kombinere cetuximab med bevacizumab steg den mediane TTP dramatisk til 6,9 måneder. En lignende effekt blev set i cetuximab + bevacizumab + irinotecan-armen. Desværre har store kliniske forsøg vist, at “dobbelt biologiske” strategier er skadelige for patienterne.
Med de sidstnævnte data, der viser gennemførligheden af irinotecan med bevacizumab og cetuximab, har flere forsøg undersøgt kombinationerne i første linje konventionel kemoterapi og monoklonale antistoffer.102-104 I et randomiseret fase III-forsøg med kemoterapi/bevacizumab med eller uden panitumumumab (PACCE-undersøgelsen) var den mediane PFS i den eksperimentelle arm med begge biologiske stoffer henholdsvis 10 mod 11,4 måneder i den eksperimentelle arm og i kontrolarmen, og den samlede overlevelse var 19,4 mod 24,5 måneder, hvilket også favoriserede kontrolarmen.102 Kombinationen var ringere selv hos patienter af K-ras-wildtype med flere dødsfald og overdreven toksicitet. Resultaterne er de samme med en anden stor undersøgelse med cetuximab og bevacizumab (CAIRO 2 Study).103 I denne undersøgelse blev kombinationen af kemoterapi med capecitabin/oxaliplatin/bevacizumab, med eller uden cetuximab, testet hos 755 ubehandlede patienter med metastatisk kolorektal cancer uden behandling. Det primære endepunkt var PFS. Undersøgelsen viste en forværret PFS i den dobbelte biologiske arm, 10,7 i kontrolarmen og 9,5 i den eksperimentelle arm (P = .01). Livskvalitetsscorerne var dårligere, og toksiciteter var også mere almindelige i den eksperimentelle arm. I subgruppeanalysen havde selv patienter med wild-type K-ras heller ikke nogen fordel.
De fleste dobbeltbiologiske arme i igangværende undersøgelser blev lukket på baggrund af de sidstnævnte resultater, og sådanne kombinationer bør ikke anvendes uden for et klinisk forsøg. CALGB/Southwest Oncology Group Intergroup 80405, et fase III intergruppeforsøg, der sammenligner FOLFOX- eller FOLFIRI-baseret kemoterapi (investigatorernes valg) med bevacizumab, cetuximab eller begge dele, var også ved at evaluere dobbeltbiologiske lægemidlers rolle. Dette forsøg er nu blevet ændret, så det kun omfatter patienter med K-ras wild-type.