Beskrivelse
Faktor VIII (antihæmofil faktor) er en nøglefaktor i den intrinsiske koagulationskaskade. Normal hæmostase kræver mindst en fjerdedel (25 %) af faktor VIII-aktiviteten.
Symptomatiske hæmofilipatienter har normalt niveauer på 5 % af det normale niveau. Sygdommen kategoriseres som alvorlig, hvis niveauet er mindre end 1 %, moderat, hvis det er 1-5 %, og mild, hvis niveauet er mere end 5 %.
Faktor VIII-analyser anvendes som hjælp til substitutionsbehandling hos patienter med hæmofili.
Factormangel kan adskilles fra faktorinhibitor ved hjælp af en inhibitorscreening.
Factor VIII produceres i leveren, måske ikke i hepatocytter. Endothelceller i leveren er det vigtigste sted for biosyntesen. Forestillingen om helbredelse af hæmofili A ved levertransplantation hos mennesker og hunde understøtter dette udsagn.
Faktor VIII cirkulerer sammen med von Willebrand-faktor (VWF) i et ikke-kovalent kompleks. VWF er et komplekst glykoprotein, der fungerer som en bærer for faktor VIII. Når den er associeret med VWF, er halveringstiden for faktor VIII 8-12 timer. Halveringstiden er forkortet uden VWF. Hos mange patienter med mangel på VWF har man fundet et lavt niveau af faktor VIII. I en musemodel korrigerede isoleret hepatocyt-transplantation ikke hæmofili A, men transplantation af en cellefraktion beriget med leverendothelceller gjorde det.
Genet for faktor VIII er placeret på X-kromosomet. Hæmofili A overføres som en kønsbundet recessiv måde på grund af mangel på faktor VIII. Aktiveret faktor X eller thrombin aktiverer faktor VIII. Denne aktivering resulterer også i frigivelse af faktor VIIIa fra VWF. Faktor VIIIa inaktiveres af thrombin eller aktiveret protein C (APC).
En undersøgelse af Raffield et al. viste, at hos afroamerikanere øger faktor VIII, som har en tendens til at være højere hos afroamerikanere end hos europæere, sandsynligheden for hændelser med koronar hjertesygdom og dødelighed. Forskerne rapporterede også, at højere faktor VIII-niveauer var forbundet, uafhængigt af B-type natriuretisk peptid, med tilfældig hjertesvigt hos afroamerikanere.
Blødningsepisoder hos patienter med hæmofili A kan håndteres ved at erstatte faktor VIII. Der findes flere produkter til brug ved forhøjelse af faktor VIII. Både kryopræcipitat og friskfrosset plasma (FFP) indeholder faktor VIII og var tidligere de eneste produkter, der var tilgængelige til behandling. Der skal infunderes en stor mængde plasma for at opnå og opretholde selv de laveste faktor VIII-niveauer. Det højeste faktor VIII-niveau, der opnås med plasma, er ca. 20 % af det normale niveau, hvilket måske ikke er tilstrækkeligt til hæmostase. Der findes adskillige kommercielle lyofiliserede faktor VIII-koncentrater, som anvender kryopræcipitat af puljede normale humane plasmaer. På grund af risikoen for overførsel af virus er faktor VIII-koncentrater blevet steriliseret ved opvarmning i opløsning, ved overophedning til 80° C og ved eksponering for organiske opløsningsmidler-detergenter, der inaktiverer lipidholdige virus, herunder HIV-, hepatitis B- og hepatitis C-virus.
Disse procedurer inaktiverer dog ikke parvovirus eller hepatitis A. Da parvovirus overføres via celleelementer i blodet, forekommer en sådan infektion ikke hyppigt hos patienter med hæmofili A. Ikke desto mindre er der fundet serokonversion til parvovirus B19 hos patienter, der modtager plasmakoncentrater, der er behandlet med pasteurisering eller opløsningsmiddel-detergentekstraktion.
For øjeblikket findes der et dusin faktor VIII-produkter, som anses for sikre med hensyn til overførsel af virus. Faktor VIII fremstillet ved hjælp af tilgængelige rekombinante DNA-teknikker er sikker og effektiv. Undersøgelsen Survey of Inhibitors in Plasma-Product Exposed Toddlers (SIPPET) viste imidlertid, at hos børn med svær hæmofili A, som tidligere har gennemgået minimal eller ingen behandling, har de, der modtager behandling med rekombinante faktor VIII-produkter, dobbelt så stor risiko for at udvikle inhibitorer som de, der behandles med plasmaafledt faktor VIII, i løbet af de første 50 eksponeringsdage. En undersøgelse foretaget af Sande et al. blandt hæmofilieleverandører tyder på, at SIPPET-resultaterne har påvirket valget af den faktor VIII-behandling, der anvendes i USA, idet anvendelsen af det rekombinante middel til patienter med minimal eller ingen tidligere behandling er faldet fra 70,5 % til 27,8 % af klinikerne og anvendelsen af plasmaafledt faktor VIII er steget fra 8,2 % til 16,7 % af behandlerne.
Sværhedsgraden og blødningsstedet bestemmer hyppigheden og dosis af faktor VIII-infusion. Hos let eller moderat ramte hæmofili A-patienter øger 1-desamino-8-D-arginin-vasopressin (DDAVP; desmopressin) faktor VIII-niveauerne 2-fold til 3-fold over baseline. Patienter med svær hæmofili A reagerer imidlertid ikke på DDAVP. Virkningsmekanismen for DDAVP med hensyn til at øge faktor VIII-niveauet er fortsat ukendt. Da DDAVP er et kraftigt antidiuretikum, kan hyponatriæmi være en følge af dets anvendelse. Tachyfylaksi forekommer ved gentagen indgift.
Indikationer/anvendelser
Faktor VIII-test er indiceret, når der er mistanke om klassisk hæmofili.
Overvejelser
Og selv om faktoranalyser normalt er PT- eller PTT-baserede (automatiserede koagulationstest), findes der også immunogene faktor- eller kromogene analyser for faktor VIII.
Argatroban, heparin og irudin kan interferere med specifikke faktoranalyser. Kvantitative funktionelle assays af koagulationsfaktorer og fysiologiske inhibitorproteiner er baseret på bioassays med parallelle linier eller med hældningsforhold. Med de moderne analysatorer følger testproceduren det typiske eksempel på klinisk kemi: en enkelt testplasmafortynding, der aflæses fra en egentlig kalibreringskurve, regelmæssig intern og ekstern kvalitetskontrol.
Hvis resultaterne er uventede, eller hvis der er mistanke om hæmofili, er den sædvanlige anbefaling at gentage assayet med 3 forskellige forfortyndinger af testplasmaet. De resulterende potensestimater bør ikke afvige med mere end 10-15 % fra deres gennemsnit. Hvis det afviger mere end dette interval, er assayet ikke gyldigt, og der bør foretages yderligere undersøgelser med henblik på at finde inhibitorer.
Begrænsninger ved testen omfatter delvist koagulerede prøver på grund af dårlig blanding af antikoaguleringsmiddel (3:2 natriumcitrat i henhold til producentens rør med blå top); overfyldte eller underfyldte reagensglas, der ændrer forholdet mellem blod og antikoaguleringsmiddel (9:1); forkert opbevaret plasma; kontaminering med heparin eller fortynding af den opsamlede prøve, hvis der anvendes katetre til permanent brug; eller analytiske fejl som f.eks. lipæmisk, ikterisk eller hæmolyseret plasma, der kan interferere med fotoelektriske måleinstrumenter. Markant forhøjet niveau af faktor VIII kan disponere for tromboembolisme.