Glycerol
Glycerol (C3H8O3, CAS Reg. nr. 56-81-5) er også kendt som 1,2,3-propanetriol (Fig. 5.1B). Det er en naturlig forbindelse, en tyktflydende, sirupsagtig, farveløs og lugtfri væske med en sød smag. Kemisk set er det klassificeret som en polyol (en polyhydrisk alkohol) på grund af tilstedeværelsen af tre hydroxylgrupper (OH). Den er hygroskopisk og er derfor et fugtighedsbevarende middel (i lighed med propylenglycol). Det er blandbart med vand og alkohol og har et kogepunkt på 290°C og et frysepunkt på 17°C.86
Glycerol er essentielt for levende organismer. Det danner rygraden i triglycerider, estere, der er afledt af glycerol og tre fedtsyrer,87 som findes i mennesker, dyr og planter. Det er det ældste organiske molekyle, som mennesket har isoleret, idet det blev fremstillet ved opvarmning af fedtstoffer i nærværelse af aske for at fremstille sæbe allerede 2800 f.Kr.88 Som stof blev det tilfældigt opdaget i 1779 af den svenske kemiker K.W. Scheele, mens han opvarmede en blanding af olivenolie og blymonoxid.89 Scheele fastslog senere, at andre metaller og glycerider frembringer den samme kemiske reaktion, der giver glycerol og sæbe, og i 1783 offentliggjorde han en beskrivelse af sin fremstillingsmetode i Transactions of the Royal Academy of Sweden. Scheeles metode blev brugt til at fremstille glycerol kommercielt i nogle år. Navnet er afledt af det græske ord glykys, der betyder sød, og blev givet af en fransk videnskabsmand, M.E. Chevreul, i det 19. århundrede. I 1823 fik Chevreul det første patent på en ny metode til fremstilling af fedtsyrer fra fedtstoffer behandlet med alkali, som omfattede genvinding af den glycerol, der blev frigivet under processen. Glycerol blev en forbindelse af strategisk værdi, da den blev anvendt til fremstilling af nitroglycerin. I 1866 opdagede Alfred Nobel, at man ved at blande nitroglycerin med den kiselholdige sedimentære sten kieselguhr, en form for siliciumdioxid, der udvindes i Tyskland, kunne forvandle væsken til en formbar pasta, kendt som dynamit, der kunne æltes og formes til stænger til sprængning af sten ved hjælp af en detonator, der blev aktiveret ved hjælp af et kraftigt stød. Glycerol blev hurtigt en strategisk militær ressource. Da efterspørgslen efter glycerol under Første Verdenskrig derfor oversteg udbuddet fra sæbeindustrien, førte militære sikkerhedshensyn til de første syntetiske fabrikker til fremstilling af glycerol i Europa og USA, hvor glycerol til våben blev fremstillet ved mikrobiel sukkerfermentering.90
Glycerol fremstilles ved forsæbning (hydrolyse) af animalske fedtstoffer og omesterificering af vegetabilske fedtstoffer (fig. 5.3). Begge processer giver 10 vægtprocent glycerol som biprodukt. Det kan også fremstilles syntetisk af propylen ved hjælp af epichlorhydrinprocessen91 , men dette er ikke omkostningseffektivt. I 2000 blev verdensproduktionen af glycerol anslået til 500.000 tons. I 1999 var den importerede og/eller producerede mængde 227 000 tons i Europa og ca. 28 000 tons i Det Forenede Kongerige.92 Produktionen i USA blev anslået til 350 000 tons årligt mellem 2000 og 2004.93 Nyere data tyder på en årlig produktion på verdensplan på 2 mio. tons, hovedsagelig som følge af den blomstrende produktion af biodiesel og oleokemikalier.94 Som følge heraf har udbuddet oversteget efterspørgslen.
Figur 5.3. Produktion af glycerol ved forsæbning og omesterificering af fedtstoffer.
Glycerol har mange anvendelsesmuligheder. Det er en bestanddel i mange produkter og et mellemprodukt i industrielle anvendelser til fremstilling af f.eks. sæbe og vaske- og rengøringsmidler og glycerolestere. Det findes i forbrugsvarer som f.eks. lægemidler, kosmetik, tobak, fødevarer og drikkevarer samt i maling, harpiks og papir. De mest almindelige anvendelser er som mellemprodukter og monomerer i harpikser, polyoler og polyurethaner (20 %), i kosmetik (20 %), som kemisk mellemprodukt i syntesen af andre kemikalier (15 %) og i lægemidler, tobak, industrielle væsker, cellulosefilm og fødevareprodukter (<10 % hver).92 Det blev første gang tildelt GRAS-status af FDA i 1959.89 Det er i øjeblikket opført som et GRAS-fødevarestof med flere formål (21CFR 182.1320) og som et stof, der migrerer fra papir- og papprodukter (21CFR 182.90) til brug i visse fødevareemballagematerialer. Det er et fugtighedsbevarende middel, opløsningsmiddel, sødemiddel og konserveringsmiddel. En anden vigtig, men indirekte anvendelse i fødevareindustrien er monoglycerider, glycerolestere af fedtsyrer, som er emulgatorer og stabilisatorer i mange produkter.89 Der findes specifikke standarder for farmaceutisk kvalitet, med små forskelle mellem definitionerne i USA og den europæiske farmakopé. Den skal have en renhed på mindst 98,0 % og indeholde ≤5 ppm tungmetaller, ≤10 ppm chlorider, ≤30-35 ppm halogenerede forbindelser, ≤2,0-5,0 % vand og ≤10 ppm aldehyder.95
Data fra undersøgelser på mennesker og dyr tyder på, at glycerol absorberes hurtigt i tarmen og maven, fordeles over det ekstracellulære rum og udskilles.96
Data fra undersøgelser på mennesker og dyr tyder på, at glycerol absorberes hurtigt i tarmen og maven, fordeles over det ekstracellulære rum og udskilles.96 Det fosforyleres til alfa-glycerophosphat af glycerolkinase, overvejende i leveren (80-90 %) og nyrerne (10-20 %), og inkorporeres i de standard metaboliske veje for at danne glukose og glykogen.96,97 Glycerolkinase findes også i tarmslimhinden, brunt fedtvæv, lymfatisk væv, lunge og bugspytkirtel. Glycerol kan også kombineres med frie fedtsyrer i leveren for at danne triglycerider (lipogenese), som distribueres til fedtvævet. Omsætningshastigheden er direkte proportional med plasmaglycerolniveauet.98
Glycerol har været anvendt sikkert i mange industrielle og farmaceutiske anvendelser i over 100 år og er generelt anerkendt for sin lave risiko for sundheden. Erhvervsmæssig eksponering kan forekomme under produktion, forarbejdning eller brug af produkter, der indeholder det. Den dermale vej anses for at være den mest relevante for eksponering, selv om indånding af aerosoler, der frigives ved sprøjtning af harpiks eller maling, også kan forekomme.92 OSHA’s tilladte eksponeringsgrænse (PEL) for indånding af glyceroldåge er 15 mg/m3 som samlet støv og 5 mg/m3 for den respirable fraktion (<10 μm partikelstørrelse).99 ACGIH har fastsat en TLV på 10 mg/m3. Forbrugernes eksponering for glycerol sker hovedsageligt gennem dets anvendelse i fødevarer, kosmetik, toiletartikler og lægemidler, hovedsagelig dermalt, men også oralt som et direkte fødevaretilsætningsstof, indirekte fra cellulosefilm, der anvendes til fødevareapplikationer, og via oralt indgivne lægemidler og mundhygiejneprodukter. Desuden er der begrænset eksponering af forbrugerne gennem huden ved kontakt med maling, trykfarver, harpiks og matricer, der indeholder glycerol.92 Sunde personer kan let tåle orale doser på op til 1,5 g/kg eller mindre med kun en lille diurese. Dyreforsøg har rapporteret orale LD50-værdier på >24 g/kg hos rotter.100,101 For mus og marsvin var de orale LD50-værdier henholdsvis 23 og 10 g/kg.100 En undersøgelse af gentagen oral indgift hos rotter i 2 år fastsatte et NOAEL-niveau på 10 g/kg pr. dag.100 For akut dermal toksicitet er der fastsat en enkelt LD50 på >18 g/kg for kaniner.100 Glycerol anses ikke for at være hud- eller øjenirriterende.92 En undersøgelse af intravenøs administration hos mennesker (for at kontrollere cerebralt ødem) identificerede ingen toksiske virkninger,102 mens en undersøgelse af kronisk indtagelse fandt øgede niveauer af plasma-triglycerider.103
I e-cigaretter anvendes glycerol hovedsageligt for dets opløsningsmiddelegenskaber, og fordi det producerer en tyk, meget synlig aerosol. Anekdotiske beviser har vist, at det forårsager mildere throat hit end propylenglycol. På grund af dette er det mere almindeligt anvendt i væsker med lavt nikotinindhold eller uden nikotin og letter mønsteret med direkte lungeinhalation (hvor brugeren inhalerer aerosolet direkte til lungerne i stedet for at beholde det i mundhulen, når han tager et pust og efterfølgende inhalerer det).
Som med propylenglycol sker eksponering for glycerol ved brug af e-cigaretter gennem inhalation af aerosol, der produceres ved opvarmning. Der findes begrænset dokumentation for denne eksponeringsvej. I en undersøgelse på Sprague-Dawley-rotter blev der evalueret ren inhalation af glycerolaerosol med næsen i 2 og 13 uger (5 dage om ugen, 6 timer om dagen).104 De gennemsnitlige eksponeringskoncentrationer af aerosolet var 0, 7,00 ± 0,08, 1,93 ± 0,123 og 3,91 ± 0,458 mg glycerol/L af filtreret rumluft. Den aerodynamiske massemediandiameter (MMAD) blev rapporteret til at være <1,5 μm. Alle rotter gennemgik en fuldstændig nekropsi, og udpegede væv blev vejet og undersøgt histopatologisk, mens blod blev indsamlet og analyseret for specifikke hæmatologiske og klinisk-kemiske parametre. Det eneste større fund var minimal til let pladeformet metaplasi af epithelforingen ved epiglottisbasis. Der var ingen effekt på lunge-, lever-, nyre-, hjerne- og hjertevægt.
Den nuværende dokumentation er begrænset, men giver ikke anledning til bekymring om alvorlige bivirkninger ved brug af glycerol i e-cigaretter. Den systematiske absorption af glycerol synes at være rimelig sikker. De lovgivningsmæssige aspekter svarer til dem, der gælder for propylenglycol. Det er vigtigt at gennemføre brugen af glycerol af farmaceutisk kvalitet i væsker til e-cigaretter. Forskningen i glycerolets sikkerhed ved langtidsinhalation bør udvides, mens epidemiologiske langtidsundersøgelser af e-cigaretbrugere i sidste ende vil vurdere dets sikkerhedsprofil. Endelig bør brugen af alternative forbindelser med lignende egenskaber (der fungerer som opløsningsmiddel og producerer synlige aerosoler) evalueres.