Hvad er cykliner?

Cellecyklussen reguleres af cykliner, en type protein, der binder sig til og aktiverer cyklinafhængige kinaser (CDK’er).

Billed: Andrii Vodolazhskyi /

En introduktion til cykliner

Den nøjagtige overførsel af genetisk information fra en celle til en dattercelle sikres ved en stram regulering af de fire stadier i cellecyklusen. Cyklussens faser omfatter: Gap 1-fasen (G1), DNA-syntesefasen (S), gap 2-fasen (G2) og mitosefasen (M). For hver fase findes der en tilsvarende gruppe af cykliner: G1-cykliner, G1/S-cykliner, S-cykliner og M-cykliner, som hver har en anden funktion.

Niveauerne af disse cykliner svinger i hele cyklusen med dramatisk forskellige niveauer i hver fase. G1 er usædvanligt, da det er påkrævet i de fleste stadier, og derfor er det til stede i høje niveauer gennem størstedelen af cyklussen. De andre cyklinniveauer stiger og falder imidlertid, når de er påkrævet.

Denne svingning skyldes en balance mellem genekspression og proteinnedbrydning via ubiquitin-proteasome-vejen. Når der er behov for et cyklin, øges genekspressionsniveauet, hvilket fører til øget proteinproduktion. Men når cyklins funktion er afsluttet, tilføjer Skp Cullin F-box containing (SCF)-komplekset eller det anafasefremmende kompleks (APC) ubiquitiner til cyklinet via ubiquitinoylering, hvorved det målrettes til nedbrydning af proteasomet.

Offentliggørelse af cykliner

Cykliner blev opdaget af Timothy Hunt, Leland H. Hartwell og Paul M Nurse, som fandt ud af, at koncentrationen af hvert cyklin var forskellig i hvert stadium og ændrede sig cyklisk. De fik Nobelprisen i 2001 for deres bidrag til fysiologi og medicin.

Cyklinernes funktion i cellecyklus

Cyklinerne har ingen egen enzymatisk funktion, men binder i stedet til CDK’er for at aktivere dem. Når de er bundet, danner de modningsfremmende faktorer, som kan fosforylerer målproteiner og føre til de mange forskellige stadier i cellecyklusen.

Som tidligere beskrevet er G1-cykliner usædvanlige, da de ikke oscillerer. I stedet stiger deres niveauer i løbet af cyklussen og regulerer den cellulære vækst.

G1/S-cykliner oscillerer med et højdepunkt mellem den sene G1- og den tidlige S-fase. Når de er bundet til CDK’er, begynder de at stimulere CDK-aktiviteten i S-fasen ved at forhindre deres hæmning og stimulerer derved begyndelsen af DNA- og centrosom-replikation.

S cykliner er involveret i induktion af DNA-replikation og de tidlige stadier af mitose. Deres niveauer stiger ved begyndelsen af S-fasen og falder i den tidlige mitose. Endelig stiger M-cyklinerne i mitose og falder, når cellen har passeret spindeldannelseskontrolpunktet. De hjælper med dannelsen af spindler og kromosomalignering på metafasepladen.

Substraterne for cyclin/CDK-komplekser

Når de er bundet, fungerer komplekset til at fosforylerer mange forskellige målproteiner. Et af de mest velundersøgte er retinoblastoma-tumorsuppressoren (Rb).

Cyclin D bundet til CDK4/6 fosforylerer dette Rb-protein, som normalt hæmmer transkriptionsfaktoren E2F. Derfor kan transkriptionsfaktoren E2F i tilstedeværelse af cyklin D transskribere proteiner, der er involveret i progression til S-fasen, herunder G1/S-fasecyklinerne E og A.

Et andet eksempel på et målprotein er fosforylering af p27, som normalt fungerer til at hæmme Rb. Fosforylering af CDK-2-cyclin E-komplekset forhindrer denne hæmning, og dermed kan progressionen fra G1- til S-fase fortsætte.

Samlet set er cyklinerne ansvarlige for cellecyklusens progression og sikrer, at de vigtige faser i hver fase gennemføres, inden cellen går over i den næste fase. Deres opdagelse har sidenhen ført til mange andre indsigter i cellecyklus, herunder indsigt i cellecyklusreguleringens funktion i kræft.

Videre læsning

• Alt indhold om cellecyklus
• Cellecyklus
• Cellecyklus-Dependent Regulation of Cell Adhesions

Citationer