Meningokokokker/purpura fulminans

Meningokokokker

Synonymer

Meningokokokker, meningokokok-sepsis, meningokok-meningitis, Neisseria meningitidis

Relaterede tilstande

Purpura fulminans

Beskrivelse af problemet

Hvad enhver kliniker skal vide

Meningokokokinfektioner forårsaget af bakterien Neisseria meningitidis udgør nogle af de mest almindelige og alvorlige invasive bakterielle infektioner hos voksne og børn. N. meningitidis er nu den hyppigste årsag til bakteriel meningitis hos børn og unge voksne og den næsthyppigste årsag til bakteriel meningitis i alle aldersgrupper. Tiden fra symptomdebut til udvikling af chok og svigt af multiorgansystemet kan være hurtig – mindre end 24 timer – så det er vigtigt med et højt mistankegrundlag og hurtige indgreb ved mistanke.

Infektioner kan spænde fra asymptomatisk transport til alvorlige choklignende syndromer med eller uden meningitis. Denne sygdom kan klassisk betragtes i differentialdiagnosen for akutte chok syndromer – med feber og chok eller feber, chok og udslæt (typisk petechial), men det er vigtigt at overveje, at den klassiske præsentation af feber med petechial udslæt er et sent fund, og der kan forekomme død eller alvorlig morbiditet hos dem, der præsenteres for behandling på dette stadium af sygdommen.

Hvis mistanke om dette, kan aggressiv væskeoplivning for chok syndromer og tidlig antibiotikaadministration være afgørende for at forbedre patientens udfald.

Der er blevet offentliggjort konsensusretningslinjer for håndtering af alvorlige meningokokinfektioner hos børn og unge voksne, og de kan findes på http://guidance.nice.org.uk/CG102.

Kliniske træk

Den klassiske kliniske præsentation i forbindelse med meningokokok-sepsis (feber og petechier eller feber og purpurisk udslæt) er sene fund, der varsler et dårligere resultat, hvis de er til stede. Kliniske træk og laboratorieprøver kan begge være upålidelige til at udelukke en tidlig meningokokinfektion.

Baseret på en nylig stor retrospektiv gennemgang kan symptomerne klassificeres som tidlige, klassiske eller sene. De fleste børn i denne undersøgelse havde kun uspecifikke symptomer i de første 4-6 timer, men var tæt på at dø inden 24 timer. Smerter i lemmerne eller nægtelse af at gå er lejlighedsvise klager hos små børn med meningokokker.

Uspecifikke meget tidlige symptomer (de første 4-6 timer):

Feber

Hovedpine

Myalgi

Influenzalignende symptomer

Første symptomer (mediantid til udbrud = 7-12 timer):

Smerter i benene

Tørst

Diarré

Unormal hudfarve

Andrætsbesvær

Kolde hænder og fødder

Klassiske symptomer (mediantid til debut = 13-22 timer):

Hæmoragisk udslæt

Smerter eller stivhed i nakken

Fotofobi

Bulgende fontanelle

Sene symptomer (mediantid til debut = 16-22 timer):

Virrus eller delirium

Krampeanfald

Bevågenhed

N. meningitidis kan have flere former for præsentation ud over fulminant meningokok-sepsis, der viser sig med feber og petechial udslæt. Andre former omfatter: okkult bakteriæmi (typisk i forbindelse med en infektion i de øvre luftveje), meningitis, pneumoni, septisk arthritis, pericarditis, endopthalmitis og kronisk meningokokæmi.

Udslæt ved meningokokæmi kan i begyndelsen starte som et blånende, ikke-påviseligt makulært udslæt. Udslæt er ikke uvægerligt til stede, og dets fravær bør ikke udelukke en mulig diagnose af meningokokker. Det er vigtigt at afklæde patienten fuldstændigt, når man leder efter udslæt, og at vurdere slimhinderne, så man ikke overser skjulte læsioner. I løbet af en kort periode på få timer bliver udslættet typisk petechial og kan derefter udvikle sig til udbredt purpura, hvilket potentielt kan føre til tab af fingre eller ekstremiteter.

Det petechiale udslæt findes oftest på bagagerummet og de nedre ekstremiteter, men kan være skjult på steder som f.eks. konjunktivaen. Læsionerne kan findes under områder med tryk på huden, som f.eks. elastikbånd fra undertøj. Selv om en historie med feber og petechial udslæt bør få tidligt til at overveje meningokokker som årsag, viser det sig, at mindre end 15 % af alle børn, der præsenteres med denne kombination, rent faktisk har N. meningitidis-infektion.

Hos små børn kan feber og opkastninger være de eneste symptomer, og børn præsenterer sig måske først, når der opstår krampeanfald eller ændret mental status. Symptomerne på meningitis er uspecifikke, og op til 20 % af børnene kan få kramper ved meningokok-meningitis.

Tegningen purpura fulminans henviser til en alvorlig, ofte dødelig sygdom, der er karakteriseret ved symmetrisk, progressiv purpura, som regel i ekstremiteterne, og som typisk forekommer hos børn. Den vigtigste forbindelse er med akut infektion fra Neisseria meningitidis, selv om konstellationen af fund også kan forekomme af andre årsager.

Tegningen Waterhouse-Friderichsen syndrom henviser til de kliniske fund af diffuse purpuriske læsioner og dissemineret intravaskulær koagulation, kombineret med binyrebarkblødning, binyrebarkinsufficiens og shock. Den mest klassiske præsentation af denne sygdom er sekundær til meningokokinfektion, selv om andre agenser også kan være årsagsskabende.

Nøglepunkter for håndtering

Tidlig mistanke om meningokokker som årsag til sygdommen er afgørende for en passende håndtering og behandling. Tegn og symptomer på infektion kan være uspecifikke i det tidlige forløb. Den klassiske præsentation af feber med petechier eller purpura er et sent fund.

Undersøgelse af slimhinder og hele kropsoverfladen for udslæt er vigtig for at se potentielt skjulte læsioner, der kan hjælpe med at bekræfte diagnosen (afklæd patienten fuldstændigt).
For personer med meningokok-sepsis/bakteriæmi/chok er aggressiv væskeoplivning afgørende for at forbedre resultatet.
For personer med mistanke om meningokok-meningitis er håndtering af forhøjet intrakranielt tryk afgørende for at forbedre resultatet.
Antibiotika bør gives så hurtigt som muligt, når en potentiel diagnose af en meningokokinfektion er blevet overvejet.
Nære kontakter bør modtage profylakse så hurtigt som muligt, da sekundære tilfælde kan have en hurtig debut.

Der er blevet offentliggjort konsensusretningslinjer for håndtering af alvorlige meningokokinfektioner hos børn og unge voksne, og de kan findes på http://guidance.nice.org.uk/CG102.

Nødbehandling

Nødbehandlingstrin

1. De første prioriteter i forbindelse med håndteringen af meningokokinfektioner er håndtering af akut chok og eventuelt forhøjet intrakranielt tryk, hvis det er til stede. Aggressiv væskeoplivning er vigtig for dem, der præsenterer sig med chok. For dem med forhøjet intrakranielt tryk bør neurointensiv behandling overvejes.

Konsensusretningslinjens anbefalinger (NICE Clinical Guideline 102) for væskebehandling af børn og unge voksne <16 år med septisk meningokokchok omfatter:

Hvis chok er til stede gives øjeblikkelig væskebolus af 20 ml/kg natriumklorid 0.9% over 5-10 minutter.
Hvis chok fortsætter, skal der straks gives en anden bolus på 20 ml/kg intravenøs eller intraossøs natriumchlorid 0,9% eller human albumin 4,5% opløsning over 5-10 minutter.
Hvis chok stadig er vedvarende efter de første 40 ml/kg, skal der straks gives en tredje bolus på 20 ml/kg intravenøs eller intraossøs natriumchlorid 0,9 % eller human albumin 4,5 % opløsning over 5-10 minutter, og:

Urgent intuberes og mekanisk ventileres.

Start behandling med vasoaktive lægemidler.

Overvej yderligere væskebolus på 20 ml/kg intravenøs eller intraossøs natriumchlorid 0,9 % eller human albumin 4,5 % opløsning over 5-10 minutter baseret på kliniske tegn og relevante laboratorieundersøgelser, herunder urinstof og elektrolytter.

2. Antibiotika bør gives så hurtigt som muligt, når diagnosen er overvejet. Nogle undersøgelser tyder på, at tidlig antibiotikaadministration (selv oralt i det ambulante præhospitale miljø) kan reducere morbiditet og mortalitet. Hvis det er muligt, bør der indhentes blodkulturer eller kulturer af hudlæsionsskrabninger, før der gives antibiotika, da behandling dramatisk reducerer sandsynligheden for genopretning af organismen.

3. Overvej supplerende dexamethasonbehandling sammen med den første dosis antibiotika, hvis der er mistanke om meningokok-meningitis (kun voksne patienter).

4. Lumbalpunktur bør overvejes som en del af den diagnostiske udredning, men kan være kontraindiceret i visse situationer, herunder:

Hævede intrakranielle tryk.
Relativ bradykardi og hypertension.
Fokale neurologiske tegn.
Abnormale kropsholdning eller kropsholdning.
Ulige, udvidede eller dårligt reagerende pupiller.
Papillødem.
Abnormale ‘dukkeøje’-bevægelser.
Shock.
Udstrakt eller spredt purpura.
Ukontrollerede kramper.
Koagulationsforstyrrelser, trombocytopeni.
Lokal overfladisk infektion på lumbalpunkturstedet.
Respiratorisk insufficiens.

5. Metaboliske forstyrrelser er almindelige og skal tages i betragtning hos patienter, der præsenterer sig med alvorlige meningokokinfektioner. Disse omfatter:

Hypoglykæmi, hypokaliæmi, hypokalcæmi, hypomagnesiæmi, hypofosfatæmi.
Anemi.
Thrombocytopeni.
Koagulopati.
Metabolisk acidose.
SIADH kan forekomme i forbindelse med meningitis.
Myokard dysfunktion kan forekomme direkte fra meningokok myokarditis eller indirekte fra acidose og elektrolytforstyrrelser.

6. Forholdsregler mod dråber er indiceret for sundhedspersonale, der tager sig af patienter med mistanke om meningokokinfektion, indtil der er givet tilstrækkelig antimikrobiel behandling.

7. Mistanke om eller påvist sygdom bør anmeldes til den lokale sundhedsstyrelse. Der bør gives profylakse til nære risikokontakter i betragtning af den hurtighed, hvormed sekundære tilfælde kan opstå.

8. Tidlig konsultation med specialister i intensivbehandling og infektionsmedicin kan være indiceret.

Algoritmer for akut håndtering af voksne og pædiatriske patienter med meningokokinfektioner findes på http://www.meningitis.org/.

Håndteringsforløb for pædiatriske patienter med meningokokinfektioner findes på http://www.meningitis.org/health-professionals/hospital-protocols-paediatrics.

Håndteringsforløb for voksne patienter med meningokokinfektioner findes på http://www.meningitis.org/health-professionals/hospital-protocols-adults.

Diagnose

Opgørelse af en specifik diagnose

Karakteristiske kliniske fund samt isolering af det forårsagende agens, Neisseria meningitidis, i normalt sterile prøver er guldstandarderne for diagnosticering af meningokokinfektioner.

På patienter, der præsenteres med mistanke om meningokokinfektioner, bør der udtages kulturer fra kliniske steder, hvor der sandsynligvis er infektion. Disse omfatter blodkulturer i næsten alle tilfælde, CSF-kulturer i dem med mistanke om meningitis og kulturer fra andre steder, såsom ledvæske, perikardialvæske osv. hvis det er klinisk indiceret. For personer med petechial eller purpurisk udslæt kan der findes levedygtige organismer i aspirater eller skrabninger af læsioner, og Gramfarve og dyrkning fra læsioner kan give diagnosen.

Modtagelse af tidligere antibiotika reducerer betydeligt genfindelsen af meningokokorganismer fra kulturprøver og kan gøre Gramfarver negative for synlige organismer.

Prior antibiotika kan reducere genfindelsen af bakterier fra blodkulturer med mere end 90 %. Blodkulturflasker, der indeholder natriumpolyanetholsulfonat (som almindeligvis findes i blodkulturflasker til voksne, men ikke til børn), kan hæmme væksten af organismen og føre til et falsk negativt resultat. N. meningitidis er relativt kræsen, og kulturgenoprettelse kan forringes ved nedkøling eller forsinkelse af transporten til det mikrobiologiske laboratorium.

Kulturer fra steder, der normalt ikke er sterile, såsom halsen eller nasopharynx, er ikke acceptable prøver til diagnosticering, da op til 10-15 % af personerne kan have asymptomatisk transport af N. meningitidis. meningitidis-bakterier.

Latex-agglutination til antigenpåvisning på CSF fra patienter, der tidligere har modtaget antibiotika, anvendes lejlighedsvis som en supplerende foranstaltning til diagnosticering. Denne test har imidlertid en ringe sensitivitet og specificitet, og latex-agglutinationstest i CSF har generelt vist sig at have ringe indflydelse på den samlede patientbehandling og resultatet.

Polymerasekædereaktionstest (PCR) er blevet anvendt i stor udstrækning til diagnosticering af meningokokinfektioner i Det Forenede Kongerige, men er ikke rutinemæssigt tilgængelig i de fleste centre i USA. Mere end 50 % af tilfældene i Storbritannien bekræftes ved PCR-testning, og denne metode kan øge følsomheden med 30-40 % i forhold til bloddyrkning. PCR-baseret testning kan også udføres med succes hos nogle patienter, der tidligere har modtaget antibiotika.

Routinemæssige laboratorieværdier er generelt hverken følsomme eller specifikke til diagnosticering af meningokokinfektioner, men bør snarere indhentes for at evaluere for hæmatopoietiske og metaboliske forstyrrelser. Evaluering af antallet af hvide blodlegemer kan vise leukocytose eller leukopeni (som kan have dårlig prognostisk betydning). Der kan lejlighedsvis ses anæmi. Trombocytopeni er almindelig.

Elektrolytforstyrrelser er almindelige og kan forekomme i forbindelse med metabolisk acidose. Hyponatriæmi kan forekomme som følge af SIADH sekundært til meningitis.

Generaliseret koagulopati kan være til stede, ofte i forbindelse med dissemineret intravaskulær koagulopati (DIC). Af denne grund kan test af koagulationsfunktion og -faktorer være indiceret.

En forenelig klinisk historie kombineret med kulturbekræftelse af Neisseria meningitidis-organismer giver en endelig diagnose af meningokokinfektion, men en endelig diagnose er dog ofte ikke mulig, og kulturbekræftelse kan tage timer eller dage. Derfor bør den første diagnose stilles på klinisk grundlag, da behandlingen bør iværksættes straks og ikke udsættes i afventen af en endelig bekræftelse.

Gramfarvningsresultater fra kliniske prøver som f.eks. CSF eller hudskrabning kan give værdifulde umiddelbare oplysninger. Det er vigtigt at overveje, at nogle blodkulturflasker kan have inhibitorer, som forhindrer vækst af N. meningitidis i et dyrkningssystem.

Dette har særlig relevans, når der anvendes standard “voksen”-blodkulturflasker, som er mere tilbøjelige til at være inhibitoriske. Det kan være nyttigt at vide, hvilke blodkulturflasker der er anvendt til kulturprøver, og om de indeholder inhibitoren natriumpolyanetholsulfonat, hvis kulturresultaterne er negative i et klinisk kompatibelt tilfælde.

Prior undersøgelser har vist, at mere end 50 % af blodkulturerne er positive, når der er meningokoksygdom. Positivitet af CSF Gram-farver og -kulturer har varieret fra 46 % til 94 % i forskellige rapporter for personer med meningitis. Gramfarvninger og kulturer af hudlæsioner er blevet rapporteret til at have en følsomhed på 50-70 %, når begge test anvendes i kombination.

Der er beskrevet en definition af overvågningstilfælde for invasiv meningokoksygdom, som kan være nyttig til at afgøre behovet for folkesundhedsrapportering og profylakse af kontakter (Red Book, 2009 Report of the Committee on Infectious Diseases):

Bekræftet tilfælde af meningokokinfektion:

Et klinisk foreneligt tilfælde og isolering af N. meningitidis fra et normalt sterilt sted, f.eks.:

Blod.
CSF.
Synovialvæske.
Pleuralvæske.
Pericardialvæske.
Isolering fra hudafskrabninger af petechiale eller purpuriske læsioner.

Sandsynligt tilfælde af meningokokinfektion:

Et klinisk foreneligt tilfælde med enten et positivt resultat af antigentest eller immunohistokemi af formalinfikseret væv eller en positiv polymerasekædereaktionstest af blod eller CSF uden en positiv dyrkning af sterilt sted

Mistænkeligt tilfælde af meningokokinfektion:

Et klinisk kompatibelt tilfælde og Gram-negative diplokokokker i en hvilken som helst steril væske
Klinisk purpura fulminans uden positiv bloddyrkning

Differentialdiagnosen for meningokokinfektioner omfatter:

Infektiøse årsager:

Sepsis og/eller meningitis fra
Streptococcus pneumoniae.

Kan også forekomme med purpura fulminans type billede.

Rocky Mountain spotted fever.

Sepsi og/eller toksisk chok syndrom fra Streptokokker i gruppe A.

Staphylococcus aureus-sepsis og/eller toksisk chok syndrom.

Fulminant stafylokokbakteriæmi er blevet rapporteret med et purpura fulminans-billede, der ligner meningokokker.

Haemophilus influenzae type B-meningitis.

Dissemineret gonokokinfektion.

Enterovirale infektioner.

Falmindelig årsag til veloptrædende barn med feber og petechial udslæt.

Falmindeligste årsag til meningitis hos børn

Epstein-Barr virusinfektion.

kan være forbundet med petechialudslæt fra autoimmun trombocytopeni.

Parvovirusinfektion.

især papulært-purpurisk handsker og sokker-syndrom hos unge/unge voksne.

Gram-negativ stav-sepsis.

overvej kilder fra urinvejene og/eller intraabdominal.

Dissemineret strongyloidiasis (immunsvækket vært).
Non-infektiøse årsager:

Henoch-Schoenlein purpura.

Arvelige koagulationsforstyrrelser såsom protein S- eller C-mangel.

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP).

Idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP).

Sygdomme i bindevævet.

Traumer (især hos børn).

Bivirkninger af antikoagulation med lægemidler.

Kulturbekræftelse fra normalt sterile steder giver et endeligt bevis for meningokokinfektion.

Andre test, der kan anvendes til at give bevis for meningokokinfektion, omfatter:

Gramfarve fra sterile steder, der viser gramnegative diplokokker.
Latex agglutinationstest fra CSF positiv for N. meningitidis-antigener.
PCR fra normalt sterile prøver positive for N. meningitidis.

Specifik behandling

Antimikrobielle midler

Behandlingen af meningokokinfektioner er oftest i første omgang empirisk. Der bør gives antimikrobiel behandling rettet mod meningokokker samt mod andre almindelige behandlelige årsager med lignende præsentationer. Selv om de fleste meningokokker er modtagelige for penicillin, og dette er fortsat det foretrukne lægemiddel i mange dele af verden, er der dokumenteret resistens, og penicillin giver muligvis ikke tilstrækkelig empirisk behandling mod andre potentielle agenser. I USA er penicillinresistens blandt
N. meningitidis fortsat under 5 %.

For patienter, der præsenterer sig med feber, chok og/eller petechial/purpurisk udslæt, bør overvejelserne om empirisk behandling omfatte:

Ceftriaxon eller cefotaxim.
Vancomycin.

Til dækning af lægemiddelresistente S. pneumoniae og S. aureus, herunder MRSA.

Overvejes i områder med høj forekomst af MRSA i samfundet.
Doxycyclin.

Giver dækning for Rocky Mountain spotted fever (kun i endemiske områder).

For patienter, der præsenterer meningitis som et særskilt syndrom, skal der tages hensyn til patientens alder, når der gives empirisk behandling:

Fødsel til 2 måneder:

Ampicillin.

Cefotaxim.

+/- Gentamicin, hvis der er mistanke om gramnegativ stavmeningitis.

+/- Acyclovir, hvis der er mistanke om Herpes Simplex Virus encephalitis.
2 måneder til 55 år:

Ceftriaxon eller cefotaxim.

Vancomycin.
> 55 år:

Ceftriaxon eller cefotaxim.

Vancomycin.

Ampicillin.

Når der er stillet en endelig diagnose af meningokokinfektion, kan den antimikrobielle behandling skræddersys specifikt til at dække N. meningitidis:

Penicillin G er fortsat det foretrukne lægemiddel til behandling af meningokokinfektioner i de fleste dele af verden.

Alternative lægemidler bør anvendes i områder med høje endemiske resistensrater (f.eks. Spanien).
Ceftriaxon eller cefotaxim er acceptable alternativer.

Ceftriaxon har fordelene ved dosering én gang dagligt, udryddelse af nasopharyngeal transport med en enkelt dosis, og nogle data tyder på, at det kan have større effektivitet til behandling af meningokokinfektioner end sammenlignelige lægemidler.

Ceftriaxon bør ikke administreres samtidig med calciumholdige opløsninger. I så fald bør cefotaxim anvendes i stedet.
Chloramphenicol kan anvendes til patienter med en anamnese af alvorlige anafylaktiske reaktioner på penicilliner eller cefalosporiner.

Behandlingsvarigheden for meningokokinfektioner er typisk 5-7 samlede behandlingsdage.

Hjælpestoffer:

Steroider i forbindelse med antibiotika til behandling af akut meningitis:

Dexamethasonbehandling i forbindelse med antibiotika lige før eller sammen med den første dosis initial antibiotika har hos voksne vist sig at give fordele ved meningitis af alle årsager og kan også give fordele ved meningokokmeningitis.

Anbefalet regime: dexamethason 0,15 mg/kg q6h i 4 dage startet sammen med eller lige før den første dosis antibiotika.

Der er ingen fordel ved dexamethasonbehandling, hvis den startes efter den første dosis antibiotika.

Hos børn anbefales brug af steroider som supplerende behandling af meningitis rutinemæssigt kun for
Haemophilus influenzae type B-meningitis. Anvendelse af supplerende steroider på denne måde betragtes som kontroversiel for pneumokok- og meningokokinfektioner hos børn på grund af modstridende og begrænsede data.
Steroider til binyrebarkudskiftning:

Fysiologisk steroiderstatningsterapi i lav dosis kan være gavnlig i den undergruppe af patienter, der præsenterer sig med chok og binyrebarkinsufficiens.

Dette kan især gælde for patienter, der præsenteres med meningokokker og Waterhouse-Friderichsen-syndromet, der er karakteriseret ved binyrebarkblødning, der forårsager binyrebarkinsufficiens og chok.

Patienter, der sandsynligvis har størst fordel, omfatter dem med absolut eller relativ binyrebarkinsufficiens, der allerede kræver vasopressorstøtte af blodtrykket.

Denne praksis varierer fra center til center og betragtes som kontroversiel på baggrund af modstridende rapporter i litteraturen. Hvis det anvendes, skal de mulige bivirkninger i form af superinfektioner, hyperglykæmi og blødning overvåges nøje og håndteres, hvis de er til stede.

Midler, der er specifikt indiceret til N. meningitidis-infektioner:

Penicillin G:

250.000 enheder/kg/dag i opdelte doser IV hver 4-6 time. Maksimal dosis 12 millioner enheder/dag.

Ceftriaxon:

75-100 mg/kd/dag i opdelte doser IV hver 12-24 time. Maksimal dosis 4 gram/dag.

Cefotaxim:

200 mg/kg/dag i opdelte doser i.v. hver 6. time. Maksimal dosis 8 gram/dag.

Chloramphenicol:

75-100 mg/kg/dag i opdelte doser IV/PO hver 6. time. Maksimal dosering 2 gram/dag.

Midler, der kan være indiceret empirisk til patienter med mistanke om septisk shock eller meningitis:

Ampicillin:

Børn over 7 dage: 200-400 mg/kg/dag i delte doser IV hver 6. time. Maksimal dosis 12 gram/dag.
Voksne: 150-200 mg/kg/dag i delte doser i.v. hver 6. time. Maksimal dosis 12 gram/dag.

Vancomycin:

Voksne: 45-60 mg/kg/dag i opdelte doser IV hver 8-12 timer.
Børn: 60 mg/kg/dag i opdelte doser IV hver 6-8 timer.

Doxycyclin:

Voksne: 45-60 mg/kg/dag i opdelte doser IV hver 8-12 timer.
Voksne: 45-60 mg/kg/dag i opdelte doser IV hver 6-8 timer: 100 mg/dosis IV/PO hver 12. time.
Børn:
Børn: : 4,4 mg/kg/dag i opdelte doser IV/PO hver 12. time. Maksimal dosis 200 mg/dag.

Refraktære tilfælde

For refraktære tilfælde af meningokok-sepsis kan flere yderligere behandlingsmuligheder overvejes:

Steroider til binyrerestitution:

Fysiologisk lavdosis substitutionssteroidbehandling kan være gavnlig i den undergruppe af patienter, der præsenterer sig med shock og binyrebarkinsufficiens.

Dette kan især gælde for patienter, der præsenteres med meningokokker og Waterhouse-Friderichsen-syndromet, der er karakteriseret ved binyrebarkblødning, der forårsager binyrebarkinsufficiens og chok.

Patienter, der sandsynligvis vil have størst fordel, omfatter dem med absolut eller relativ binyrebarkinsufficiens, der allerede har brug for vasopressorstøtte af blodtrykket.

Denne praksis varierer fra center til center og anses for kontroversiel på baggrund af modstridende rapporter i litteraturen. Hvis det anvendes, skal de mulige bivirkninger i form af superinfektioner, hyperglykæmi og blødning overvåges nøje og håndteres, hvis de er til stede.
Aktiveret protein C (drotrecogin alfa, Xigris®) kan kun overvejes til voksne patienter:

Givelse af aktiveret protein C har i et stort, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg med voksne patienter vist sig at reducere dødeligheden hos voksne patienter med svær sepsis betydeligt.

Incidensen af alvorlige blødninger var øget hos de patienter, der fik aktiveret protein C.

Aktiveret protein C bør ikke administreres til patienter med baseline risikofaktorer for blødning, herunder meningokokchokpatienter med tegn på blødning.

Aktiveret protein C er kontraindiceret til pædiatriske patienter på grund af manglende effekt i offentliggjorte forsøg og øget risiko for blødningshændelser, der er konstateret hos børn, der modtager behandling. Især CNS blødning blev noteret hyppigere hos de børn, der fik drotrecogin alfa.
Plasmaferese, hæmofiltrering, ekstrakorporal membranoxygenering (ECMO):

For patienter med alvorligt eller refraktært septisk shock kan alternative behandlinger, herunder plasmaferese, hæmofiltrering og ECMO, overvejes. Publicerede data er hovedsageligt begrænset til erfaringer fra enkeltcentre, og der er ikke udført randomiserede, kontrollerede forsøg.

Sygdomsovervågning, opfølgning og disponering

Overvågning og opfølgning

Meningokokokinfektioner har en høj dødelighed med en samlet dødelighed på 10 %.

For ukompliceret, ikke-svær sygdom forventes der generelt en hurtig bedring. Organismen er typisk yderst følsom over for antibiotikabehandling, og ofte kan en enkelt dosis effektiv antibiotikabehandling gøre kropsvæv sterilt. Patienter med ukompliceret meningitis har tendens til at blive hurtigt raske og vende tilbage til normal funktion i løbet af få dage.

Patienter med fulminant meningokokkeræmi har tendens til at få det værre, ofte med langvarig morbiditet. I modsætning til patienter med kun meningitis forekommer der undertiden et hurtigt fremadskridende forløb med død i løbet af få timer. Alvorlige iskæmiske skader på hud eller blødt væv kan føre til tab af ekstremiteter eller fingre.

Specifikke komplikationer, der skal tages i betragtning, omfatter:

SIADH i forbindelse med meningitis.
Akut interstitiel myokarditis, der fører til nedsat myokardfunktion, som en direkte følge af dissemineret meningokokokæmi.
Nyremarvsblødning, der fører til binyrebarkinsufficiens og sammensat chok (Waterhouse-Friderichsen-syndrom).
Høretab som følge af meningitis.
Hud, blødt væv og muskuloskeletale morbiditet som følge af iskæmisk nekrose.
Post-infektiøse inflammatoriske syndromer:

Sekundært til aflejring af immunkomplekser.

Kan føre til arthritis, vaskulitis, iritis, pericarditis.

Typisk opstår det flere dage efter infektionens indtræden.

Generelt selvopløsende, behandling med NSAID’er kan give gavn.

Forkert diagnose

Når der gives tilstrækkelig behandling for meningokokker, og patienten fortsat forværres, bør man overveje alternative ætiologier, der ikke behandles i øjeblikket. Desuden bør man, selv om det er sjældent i USA, overveje lægemiddelresistens over for penicillin og ændring af behandlingen til at omfatte ceftriaxon eller cefotaxim, hvis behandlingen blev indledt med penicillin.

Det er imidlertid vanskeligt at bruge klinisk forværring under behandling som en enkelt markør for manglende respons på grund af en mulig forkert diagnose, da mange patienter med meningokok-sepsis har hypotension og dysfunktion i flere organsystemer på tidspunktet for præsentationen, og dødeligheden er fortsat høj, selv med passende behandling.

Nye kliniske fund, der understøtter et andet syndrom eller en anden sygdom, eller identifikation af en anden organisme end Neisseria meningitidis fra en diagnostisk prøve, bør foranledige overvejelse af en anden diagnose. I områder med endemisk Rocky Mountain spotted fever bør denne diagnose også overvejes på tidspunktet for præsentationen, og empirisk behandling med doxycyclin kan være indiceret.

Patienter med meningitis skal have opfølgende høreundersøgelser og tætte neurologiske undersøgelser. Raterne af følgesygdomme er lavere for meningokok-meningitis end for andre pyogene årsager til meningitis (3-7 %).

Patienter med betydelig iskæmi af hud, blødt væv eller ekstremiteter kan have behov for opfølgning hos ortopædkirurg eller plastikkirurg. Det anbefales generelt at give iskæmiske lemmer tilstrækkelig tid til selv at afgrænse levedygtigt fra ikke-levedygtigt væv, inden der foretages amputationer, for at sikre maksimal potentiel genopretning af ekstremiteterne.

Patienter med betydelig dysfunktion i slutorganerne (myokarditis, akut nyreinsufficiens) er typisk fuldstændig genoprettet, men nogle kan have behov for opfølgning hos subspecialister, hvis der fortsat er vedvarende underskud.

Patofysiologi

Neisseria meningitidis er gramnegative organismer, der morfologisk set typisk fremstår som diplokokker. Diplokkerne kan fremstå som “kaffebønne”-former med fordybninger, hvor de mødes.

Patogene stammer er omgivet af en polysaccharidkapsel, der øger virulensen ved at forhindre fagocytose. Dette er en særlig vigtig virulensfaktor for personer med funktionel eller anatomisk aspleni, komplementmangel og små børn under 2 år, som producerer relativt dårlige polysaccharidantistofresponser.

Nasopharyngeal kolonisering med patogene stammer går typisk forud for akut infektion. Mennesker udgør det eneste reservoir for
Neisseria meningitidis. Akut infektion opstår, når nasopharyngeal kolonisering går forud for bakteriæmi og udsåning på sekundære steder, såsom meninges.

Et systemisk inflammatorisk respons syndrom (SIRS) kan opstå, når meningokokker trænger ind i blodbanen som følge af frigivelse af lipopolysaccharid (LPS)-endotoxin, som er en potent promotor for den inflammatoriske kaskade. Målinger af LPS kan korrelere direkte med infektionens sværhedsgrad og risikoen for dødelighed ved meningokoksygdom.

Denne kaskade kan i sidste ende føre til udvikling af septisk chok. Desuden er dissemineret intravaskulær koagulopati almindelig ved alvorlig meningokokinfektion, hvilket fører til iskæmi og infarkt i hud, blødt væv og indre organer. Det diffuse petechiale eller purpuriske udslæt, der ses i forbindelse med meningokokker, er udtryk for udbredt embolisering af organismer, og ofte kan der ses levedygtige bakterier på Gram-farve eller kultur taget direkte fra hudlæsioner.

Morbiditeten og mortaliteten ved meningitis er typisk sekundær til det inflammatoriske respons, der opstår i subaraknoidalrummet, hvilket fører til øget intrakranielt tryk, CNS-vaskulitis og iskæmi.

Epidemiologi

Meningokokinfektioner forekommer i to hovedmønstre: epidemiske udbrud eller endemisk sygdom. Ved epidemiske udbrud er perioden fra udbrud til sekundære tilfælde typisk kort, med en median på 2 dage og et interval på 1-31 dage. For endemiske sporadiske tilfælde i husholdninger var medianen for sekundære tilfælde 7 uger i en undersøgelse med et interval på 1-39 uger.

I betragtning af den korte periode for sekundære tilfælde i udbrudssituationer er øjeblikkelig profylakse af udsatte personer i risikogruppen af afgørende betydning. Angrebsraten for husstandskontakter er 500-800 gange højere end for den almindelige befolkning.

Fem store serogrupper af
N. meningitidis tegner sig for langt størstedelen af alle invasive infektioner på verdensplan og omfatter type A, B, C, Y og W-135. Rutinevaccination med en polysaccharid-protein-konjugatvaccine rettet mod serogrupperne A, C, Y og W-135 anbefales til alle unge og personer med høj risiko i USA.

Den nuværende vaccine vil ikke eliminere meningokoksygdomme, da serogruppe B tegner sig for en betydelig procentdel af de rapporterede tilfælde, og der findes endnu ikke en godkendt vaccine.

I USA er den årlige forekomst af meningokokinfektion 1/100.000 med undtagelse af Oregon, som har oplevet en årlig forekomst, der er 4 gange højere end resten af landet siden begyndelsen af 1990’erne.

Andre nationer har betydeligt højere forekomster, især Det Forenede Kongerige (hvor forekomsterne for nogle serogrupper er faldet siden indførelsen af rutinemæssig vaccination) og Afrika syd for Sahara i “meningitisbæltet”, der løber fra øst til vest over kontinentet under ørkenen, hvor der ofte ses store udbrud i den tørre årstid. Desuden er der rapporteret om udbrud blandt muslimske grupper, der deltager i Hajj-pilgrimsrejsen.

Alderen er den vigtigste risikofaktor for erhvervelse af meningokokinfektion, idet spædbørn under 1 år har de højeste sygdomsrater, og børn under 5 år tegner sig for 35-40 % af tilfældene.

Andre risikofaktorer, der kan være vigtige for erhvervelse af meningokokinfektion eller mere alvorlig sygdom, omfatter: komplementmangel, antistofmangel, mangel på manosebindende lektin, funktionel/anatomisk aspleni, rygning i hjemmet, forudgående viral luftvejssygdom, fattigdom, overbefolkning eller ændring af levevilkårene til et nyt nært beslægtet samfund (f.eks.f.eks. førsteårsstuderende på college, nye militærrekrutter).

Prognose

Med tidlig og aggressiv behandling kommer de fleste patienter med meningokokinfektion sig hurtigt og får ikke permanente følgevirkninger. Den samlede dødelighed for meningokokinfektioner er dog fortsat høj og ligger på ca. 10 %.

Den mest betydningsfulde komplikation, der fører til langvarig morbiditet som følge af meningokokokæmi, er muligheden for tab af ekstremiteter og fingre i forbindelse med purpura fulminans. Denne komplikation kan forekomme hos op til 4 % af de overlevende og involverer ofte mere end én ekstremitet.

Meningitis fra N. meningitidis har tendens til at give noget lavere rater af neurologiske langtidsfølger hos overlevende end andre almindelige bakterielle årsager, såsom pneumokokker og H. influenzae.

Flere nyere undersøgelser har set på langtidsresultater hos patienter med meningokokinfektioner. En 33-årig gennemgang af komplikationer som følge af meningokokinfektion i Danmark viste en samlet dødelighed på 7,6 %, med de højeste dødelighedsrater hos personer over 50 år (17,9 %) og rater på mellem 3,5 %-9,4 % hos personer under 50 år.

Dødelighedsprocenten var højest for dem, der blev indlagt på hospitalet på dagen for eller efter den dag, hvor sygdommen opstod (9,7 %), sammenlignet med dem, der blev indlagt efter 2-4 dages sygdom (interval 0,8 % til 2,7 %), hvilket tyder på, at de med mere fulminant sygdom sandsynligvis kommer tidligere i en dybtgående choklignende tilstand. Andre langtidskomplikationer omfattede hørenedsættelse hos 1,9 %, epilepsi hos 1,4 % og cerebral parese eller lemforkalkning hos 0,3 %.

En anden langtidsopfølgningsundersøgelse af dem, der overlevede meningokok-septisk chok, rapporterede resultater med større fysiske følger hos 24 %, lette neurologiske funktionsnedsættelser hos 33 %, problematisk adfærd hos 14 % og en samlet IQ under 85 hos 16 %. Ungdomspatienter med fulminant meningokokkeræmi har ofte mere alvorlige infektioner end andre aldersgrupper med højere morbiditetsrater.

En gennemgang af komplikationer hos universitetsstuderende i Pennsylvania rapporterede en samlet dødelighed på 11%, hvor 20% havde permanente fysiske følger, hovedsagelig på grund af vævsiskæmi og nekrose. En anden case-kontrolundersøgelse af resultaterne hos unge med meningokoksygdom i Storbritannien rapporterede, at 57 % af de overlevende havde større fysiske følgevirkninger. Overlevende havde også større depressive symptomer, større træthed, mindre social støtte, større reduktion i livskvalitet og lavere uddannelsesniveau sammenlignet med kontrolpersoner.

Særlige overvejelser for sygeplejersker og allierede sundhedsprofessionelle.

Somgående profylakse er indiceret for udsatte kontakter, når meningokokinfektion er påvist eller stærkt mistænkt.

Anbefalinger for profylakse (Red Book, 2009 Report of the Committee on Infectious Diseases):

Høj risiko: Kemoprofylakse anbefales (nære kontakter)

Husholdningskontakt, især børn under 2 år.
Børnepasning eller førskolekontakt på et hvilket som helst tidspunkt i løbet af 7 dage før sygdomsdebut.
Direkte eksponering for indekspatientens sekreter ved kys eller ved deling af tandbørster eller spiseredskaber, markører for tæt social kontakt, på et hvilket som helst tidspunkt i løbet af 7 dage før sygdomsdebut.
Mund-til-mund genoplivning, ubeskyttet kontakt under endotracheal intubation på et hvilket som helst tidspunkt 7 dage før sygdomsdebut.
Hyppigt sovet i samme bolig som indekspatient i 7 dage før sygdomsudbruddet.
Passagerer, der sad direkte ved siden af indekstilfældet under flyrejser af mere end 8 timers varighed

Lav risiko: kemoprofylakse anbefales ikke

Fakuelt kontakt: ingen historie med direkte eksponering for indekspatientens mundsekretioner (f.eks.f.eks. skole eller arbejde).
Indirekte kontakt: kun kontakt er med højrisikokontakt, ingen direkte kontakt med indekspatienten.
Sundhedspersonale uden direkte eksponering for patientens mundsekretioner.

I udbrud eller klynge

Kemoprofylakse til andre personer end højrisikopersoner bør kun administreres oralt efter samråd med de lokale sundhedsmyndigheder.

Kemoprofylaktiske lægemiddelregimer til spædbørn, børn og voksne:

Rifampin

< 1 mdr. alder: 5 mg/kg PO q12h x 2 dage.

>= 1 mdr. gammel: 10 mg/kg (max 600 mg) PO q12h x 2 dage.
Ceftriaxon

< 15 år gammel: 125 mg IM enkeltdosis.

>= 15 år: 250 mg IM enkeltdosis.
Ciprofloxacin

>= 1 mo af alder: 20 mg/kg (max 500 mg) PO enkeltdosis.

Anbefales ikke rutinemæssigt til børn under 18 år, anvendelse skal være begrundet i en analyse af fordele/risici.
Azithromycin

10 mg/kg (max 500 mg) PO enkeltdosis.

Af ikke rutinemæssigt anbefalet.

Hvad er evidensen?

Pickering, LK, Baker, CJ, Kimberlin, DW, Long, SS. “Meningokok-infektioner”. Red Book: 2009 Report of the Committee on Infectious Diseases. 2009. pp. 455-63. (Standardreference for håndtering af pædiatriske infektionssygdomme med ajourførte konsensusbehandlingsanbefalinger, herunder retningslinjer for profylakse.)

Visintin, C, Mugglestone, MA, Fields, EJ, Jacklin, P, Murphy, MS. “Management of bacterial meningitis and meningococcal septicaemia in children and young people: summary of NICE guidance”. BMJ. vol. 340. 2010 Jun 28. pp. c3209(Resumé af vigtige konsensusretningslinjer om håndtering af meningokokinfektioner hos børn i Storbritannien)

Long, SS, Pickering, LK, Prober, CG. “Neisseria meningitidis”. Principals and Practice of Pediatric Infectious Diseases (principper og praksis for pædiatriske infektionssygdomme). 2008. pp. 734-43. (Fremragende generel reference om alle aspekter af meningokokinfektioner.)

Stephens, DS, Greenwood, B, Brandtzaeg, P. “Epidemic meningitis, meningococcaemia, and Neisseria meningitidis”. Lancet. vol. 369. 2007 Jun 30. pp. 2196-210. (Fremragende generel gennemgang af meningokokinfektioner.)

Thompson, MJ, Ninis, N, Perera, R, Mayon-White, R, Phillips, C. “Clinical recognition of meningocococcal disease in children and adolescents”. Lancet. vol. 367. 2006 Feb 4. pp. 397-403. (Vigtig artikel, der beskriver kliniske træk og tidslinje for symptomer ved meningokokinfektioner.)

Brierley, J, Carcillo, JA, Choong, K. “Clinical practice parameters for hemodynamic support of pediatric and neonatal septic shock: 2007 update from the American College of Critical Care Medicine”. Crit Care Med. vol. 37. 2009 Feb. 2009. pp. 666-88. (Konsensusretningslinjer for behandling af septisk chok hos børn.)

MacLaren, G, Butt, W, Best, D, Donath, S. “Central ekstrakorporal membranoxygenering til behandling af refraktært septisk chok hos børn”. Pediatr Crit Care Med. vol. 12. 2011 Mar. pp. 133-6. (Undersøgelse, der beskriver nytten af central ECMO til børn med septisk chok syndromer.)

Fortenberry, JD. “Pediatric critical care management of septic shock prior to acute kidney injury and renal replacement therapy”. Semin Nephrol. vol. 28. 2008 Sep. pp. 447-56. (Gennemgang af behandlingsforanstaltninger for pædiatrisk septisk chok, herunder supplerende foranstaltninger såsom ECMO.)

De Kleijn, ED, Joosten, KF, Van Rijn, B, Westerterp, M, De Groot, R. “Low serum cortisol in combination with high adrenocorticotrophic hormone concentrations are associated with poor outcome in children with severe meningocococcal disease”. Pediatr Infect Dis J. vol. 21. 2002 Apr. pp. 330-6. (Rapport, der beskriver den høje forekomst og indvirkning på dødeligheden af binyrebarkinsufficiens hos børn med meningokoksygdom.)

Hebbar, KB, Stockwell, JA, Leong, T, Fortenberry, JD. “Incidens af binyrebarkinsufficiens og virkningen af kortikosteroidtilskud hos kritisk syge børn med systemisk inflammatorisk syndrom og vasopressorafhængigt chok”. Crit Care Med. vol. 39. 2011 May. pp. 1145-50. (Undersøgelse, der viser vigtigheden af at evaluere for og håndtere binyrebarkinsufficiens hos børn, der præsenteres med chok, og virkningen af steroiderstatning for at reducere vasopressorforbruget.)

Sprung, CL, Annane, D, Keh, D, Moreno, R, Singer, M. “CORTICUS Study Group. Hydrocortisonbehandling til patienter med septisk chok”. N Engl J Med. vol. 358. 2008 Jan 10. pp. 111-24. (Randomiseret, placebokontrolleret forsøg, der viser mangel på overlevelsesfordel eller chokomvendelse hos patienter, der behandles med lav dosis steroiderstatning.)

Annane, D, Bellissant, E, Bollaert, PE, Briegel, J, Confalonieri, M. “Corticosteroids in the treatment of severe sepsis and septic shock in adults: a systematic review”. JAMA. vol. 301. 2009 Jun 10. pp. 2362-75. (Stor metaanalyse, der beskriver en gavnlig effekt af steroiderstatningsterapi i lav dosis på dødeligheden på kort sigt.)

Kalil, AC, Sun, J. “Low-dose steroids for septic shock and severe sepsis: the use of Bayesian statistics to resolve clinical trial controversies”. Intensive Care Med. vol. 37. 2011 Mar. pp. 420-9. (Analyse af metaanalyser af lavdosissteroider til septisk chok, som rapporterer ingen overlevelsesfordel, men en høj sandsynlighed for udvikling af steroidinducerede bivirkninger ved lavdosissteroidregimer.)

Bernard, GR, Vincent, JL, Laterre, PF, LaRosa, SP, Dhainaut, JF. “Rekombinant Human Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS) study group”. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis”. N Engl J Med. vol. 344. 2001 Mar 8. pp. 699-709. (Seminalundersøgelse, der viser en betydelig reduktion i dødeligheden ved brug af aktiveret protein C ved sepsis hos voksne patienter.)

Nadel, S, Goldstein, B, Williams, MD, Dalton, H, Peters, M. “REsearching severe Sepsis and Organ dysfunction in children: a gLobal perspective (RESOLVE) study group”. Drotrecogin alfa (aktiveret) hos børn med svær sepsis: et multicenter fase III randomiseret kontrolleret forsøg”. Lancet. vol. 369. 2007 Mar 10. pp. 836-43. (Vigtig undersøgelse, der viser manglende mortalitetsfordel og højere risiko for alvorlige blødningshændelser ved brug af aktiveret protein C hos børn.)

Zangwill, KM, Schuchat, A, Riedo, FX, Pinner, RW, Koo, DT. “Skolebaserede klynger af meningokoksygdom i USA. Descriptive epidemiology and a case-control analysis”. JAMA. vol. 277. 1997 Feb 5. pp. 389-95. (Epidemiologisk undersøgelse, der beskriver tidspunktet for sekundære tilfælde blandt skolebørn under et udbrud.)

Cooke, RP, Riordan, T, Jones, DM, Painter, MJ. “Secondary cases of meningococcal infection among close family and household contacts in England and Wales, 1984-7”. BMJ. vol. 298. 1989 Mar 4. pp. 555-8. (Undersøgelse, der beskriver tidspunktet for og epidemiologien af sekundære tilfælde blandt husstandskontakter i Storbritannien)

Borg, J, Christie, D, Coen, PG, Booy, R, Viner, RM. “Outcomes of meningococcal disease in adolescence: prospective, matched-cohort study”. Pediatrics. vol. 123. 2009 Mar. pp. e502-9. (Undersøgelse, der beskriver langtidsresultater blandt unge.)

Howitz, M, Lambertsen, L, Simonsen, JB, Christensen, JJ, Mølbak, K. “Morbidity, mortality and spatial distribution of meningocococcal disease, 1974-2007”. Epidemiol Infect. vol. 137. 2009 Nov. pp. 1631-40. (Stor, langsigtet undersøgelse af resultaterne af meningokokinfektioner.)

Buysse, CM, Vermunt, LC, Raat, H, Hazelzet, JA, Hop, WC. “Surviving meningococcal septic shock in childhood: long-term overall outcome and the effect on health-related quality of life”. Crit Care. vol. 14. 2010. pp. R124(Undersøgelse, der evaluerer langsigtet livskvalitet og komplikationer efter meningokokinfektioner hos børn.)

Erickson, LJ, De Wals, P, McMahon, J, Heim, S. “Complications of meningocococcal disease in college students”. Clin Infect Dis. vol. 33. 2001 Sep 1. pp. 737-9. (Langtidsresultater af meningokokinfektioner hos universitetsstuderende.)