DISCUSSION
Marc Tribble, md: Vores patient havde faktisk erhvervet hæmofili A, som er et resultat af en faktor VIII-hæmmer. Patientens tilstand blev diagnosticeret, efter at en koagulationsprofil afslørede en isoleret forhøjelse af PTT. Andre koagulationsparametre var normale. Den næste test, der blev foretaget, var en kontrol af de individuelle faktorniveauer, som afslørede en lav faktor VIII-aktivitet på 7 % af det normale niveau. Der blev foretaget en faktorinhibitorscreening, og resultatet var positivt med en titer på 2 Bethesda-enheder i første omgang og derefter 4 enheder ved en ny test efter overførsel til BUMC. Denne test udføres ved at inkubere serielle fortyndinger af patientens plasma med normalt plasma i 2 timer. Derefter kontrolleres faktor VIII-niveauet i blandingen og sammenlignes med en kontrol. En Bethesda-enhed er den plasmafortynding, der medfører en 50 % reduktion af faktor VIII-aktiviteten. Værdierne kan svinge fra 1 til 500 Bethesda-enheder (1). Anvendelse af Bethesda-skalaen giver mulighed for en mere kvantitativ måde at måle en patients respons på behandlingen på.
Erhvervet hæmofili A er sjælden, med en forekomst på mellem 1 tilfælde pr. 1 million og 1 tilfælde pr. 5 millioner individer pr. år. Der er rapporteret om hæmninger af stort set alle koagulationsfaktorer, men faktor VIII-hæmmeren er den mest almindelige og den mest klinisk betydningsfulde. De fleste patienter, der diagnosticeres med denne lidelse, er >50 år gamle; en nylig undersøgelse identificerede en gennemsnitsalder på 61 år (2). Lidelsen er ligeligt fordelt blandt mænd og kvinder (1).
Omkring halvdelen af tilfældene er idiopatiske og opstår hos raske, normalt ældre, personer. I den resterende halvdel af tilfældene kan der identificeres en underliggende lidelse: 14% var i postpartumperioden, 15% havde reumatoid arthritis, 12% havde maligniteter, 10% havde lupus, 10% havde lægemiddelreaktioner, 8% havde dermatologiske sygdomme, 8% havde andre autoimmune sygdomme, 7% havde kroniske respiratoriske lidelser, 5% havde modtaget flere transfusioner, og 11% havde andre kroniske systemiske sygdomme (3).
Hæmmeren af faktor VIII er et autoantistof af IgG-klassen. Det er ikke klart, hvordan dette antistof afbryder koagulationskaskaden, men det kan forhindre binding af faktor VIII til fosfolipid, hvilket er vigtigt for aktivering af faktor X (1).
Generelt set præsenterer patienter med erhvervet hæmofili A sig med hæmatomer eller store blå mærker efter relativt mindre traumer. De kan have store retroperitoneale blodansamlinger, som vores patient havde, hvilket pressede på hendes venstre ureter, eller de kan have gastrointestinale eller intrakranielle blødninger. I nogle tilfælde kan blødning i det begrænsede rum i en ekstremitet give et kompartment syndrom, som er en af de alvorlige komplikationer ved denne lidelse (1).
I modsætning til patienter, der har arvelig hæmofili A, har patienter med den erhvervede form sjældent hæmarthroser (1). Patienter, der udvikler hæmofili A i postpartumperioden, viser sig normalt inden for 1-4 uger efter fødslen. Udvikling af hæmoriden er langt mere almindelig i forbindelse med en kvindes første graviditet. Generelt gælder det, at hvis en postpartum-patient diagnosticeres og modtager passende behandling for denne lidelse, så går den ikke igen under senere graviditeter.
Behandlingen består af blodprodukter for at erstatte blodtab samt koagulationsfaktorer og immunosuppressiva. Mens humant faktor VIII-koncentrat kan virke som et logisk valg til behandling, kan det være farligt med patienter, der er “high responders” – hvis immunsystem reagerer på infusionen af faktor VIII ved at øge antistofniveauet og dermed forværre situationen. Derfor er et animalsk produkt, svinefaktor VIII, blevet anvendt til at hjælpe med at opretholde patienternes koagulationsevne, mens andre behandlinger anvendes til at stoppe antistofproduktionen. Inden der gives svinefaktor VIII, skal det fastslås, at patientens antistof ikke krydsreagerer med den animalsk afledte faktor VIII. Denne behandling virker normalt bedst hos patienter, der har antistoftitere på <50 Bethesda-enheder.
Der findes nu også protrombinkompleks-koncentrater (f.eks. Konyne, Autoplex T), en kombination af koagulationsfaktorer, der indeholder aktiverede former af faktor X og VII og således omgår den hæmmede intrinsiske arm af kaskaden (4). Da patienten får aktiverede koagulationsfaktorer, er der en risiko for at omdanne patienterne til en trombotisk tilstand, så de skal overvåges for tegn på dissemineret intravaskulær koagulation eller dyb venetrombose.
En anden behandling, der er tilgængelig, er en rekombinant form af faktor VIIa (NovoSeven). Denne menes at reagere med vævsfaktor og dermed aktivere faktor X, hvilket stimulerer den almindelige koagulationskaskade og omgår den intrinsiske arm, som er hæmmet (5).
Med hensyn til immunosuppressiva gives steroider og i de fleste tilfælde cytotoksisk kemoterapi i lighed med behandlingen af andre autoimmunmedierede sygdomme. Desuden er intravenøst immunglobulin blevet anvendt med et vist held. Som i mange tilfælde, hvor der anvendes intravenøst immunglobulin, er den nøjagtige virkningsmekanisme uklar. Man mener dog, at der er anti-idiotypiske antistoffer til stede i puljet humant immunglobulin, som neutraliserer den erhvervede inhibitor (1).
Plasmaferese og plasmaudveksling er ikke nyttige i behandlingen af denne lidelse. Faktor VIII-hæmmeren er i IgG-klassen af autoantistoffer, og plasmaferese er ikke effektiv til behandling af IgG-medierede processer, fordi det meste af IgG er til stede i det ekstravaskulære rum og derfor ikke cleares effektivt ved plasmaudveksling.
De fleste patienter får en kombination af disse behandlinger. I en nylig undersøgelse var medianvarigheden af patientens inhibitor 18 til 27 måneder, selv om nogle patienter har clearet deres inhibitor på 6 til 12 måneder (6).
Den ovenfor omtalte patient modtog blod- og faktor VIII-transfusioner forud for sin operation i et forsøg på at normalisere sin PTT. Dette hjalp i begyndelsen, men blev mindre effektivt med fortsatte transfusioner, og hun blev taget til operation. Hun blev derefter overført til BUMC med henblik på yderligere behandling. Hun blev sat i behandling med højdosis steroider og fik intravenøs cyclophosphamid. Desuden fik hun NovoSeven via intravenøs infusion hver 2. time, indtil hendes tilstand stabiliseredes. Hendes antistof reagerede ikke med svinefaktor VIII, så dette var en mulig behandlingsmulighed, men det var ikke nødvendigt i dette tilfælde.
Det retroperitoneale hæmatom gav ingen væsentlige kliniske virkninger, og efterfølgende computertomografiske scanninger viste et fald i dets størrelse.
Patienten havde fortsat nogle vaginale blodpropper, og udredningen afslørede aktiv ekstravasation fra 2 grene af den venstre indre iliacalarterie. Interventionsradiologer blev konsulteret, og de var i stand til at embolisere karrene og standse blødningen.
Patientens laboratorieværdier blev forbedret: PTT vendte næsten tilbage til normalområdet, hæmatokriten forblev stabil, serielle inhibitortitre viste et fald af inhibitoren fra 4 Bethesda-enheder til ingen, og faktor VIII-niveauet steg fra 7 % til 17 %. Hun fik en anden dosis cyklofosfamid og blev udskrevet 3 uger efter sin overførsel til BUMC, hvilket var i alt 7 uger efter fødslen. Hun blev fortsat behandlet med prednison som ambulant patient. Ved et kontorbesøg et par uger senere blev det konstateret, at inhibitoren var vendt tilbage, og patienten blev kortvarigt genindlagt for at få intravenøs immunglobulin og yderligere kemoterapi (vincristin). Der er nu gået 4 måneder siden hendes fødselsdato, og patienten og barnet har det godt.