49.1.1.1.2.2.2 Ændret RAAS i det kardiovaskulære system
RAAS hos raske fostre er af afgørende betydning for fosterets kardiovaskulære funktioner, organudvikling og opretholdelse af fosterets arterielle tryk.53 Næsten alle komponenter af RAAS, herunder renin, ACE, AT1R og AT2R, er blevet fundet i hjertet og vaskulaturen under udvikling. Lokal RAAS er af afgørende betydning for kontrollen af hjertet og vaskulaturen i den prænatale periode og for patogenesen af kardiovaskulære sygdomme.1,53 Der har imidlertid kun været begrænsede oplysninger om, hvorvidt lokal RAAS er forbundet med misdannelser i det kardiovaskulære system under fosterudviklingen. Det faktum, at RAAS regulerer flere centrale cellulære begivenheder, såsom proliferation og apoptose, tyder stærkt på, at RAAS spiller en vigtig rolle i den kardiovaskulære udvikling.
Under hjertets udvikling medierer Ang II dextrale looping-mønstre i hjerteembryogenesen via AT1R. Deletion af AT1R fører til en reduktion af forholdet mellem hjerte og kropsvægt og atrofiske forandringer i myokardiet med nedsat koronar flow og lavere systolisk tryk i venstre ventrikel.53 RAAS er uundværlig for udviklingen af vaskulaturen.54,55 Visse defekter eller misdannelser opstår, hvis komponenterne i RAAS mangler.54,56 Overekspression af AT2R dæmper neointimal dannelse og regulerer negativt DNA-syntesen i den udviklende aorta.55 Under prænatal vaskulogenese bidrager AT1R til differentiering af glatte vaskulære celler ved at opregulere molekylære markører såsom glat muskel α-actin og myosin tung kæde. Generelt kan AT1R og AT2R synergistisk regulere udviklingen af vaskulaturen i de prænatale perioder.54,55
Sammenlignet med omfattende undersøgelser af forholdet mellem RAAS og det kardiovaskulære system hos voksne er undersøgelserne vedrørende RAAS-medieret kardiovaskulær regulering hos fostre begrænsede. Udviklingen af RAAS i normale og unormale mønstre før fødslen har imidlertid tiltrukket sig betydelig opmærksomhed. Flere og flere beviser har antydet, at ændringer i ekspressionen af RAAS under graviditeten kan påvirke det føtale blodtryk57,58 (Fig. 49.2). Intravenøs infusion af Ang I eller Ang II til nær- og for tidligt fødte får kan medføre en stigning i systolisk, diastolisk og gennemsnitligt arterielt tryk.57,58 Intravenøs anvendelse af Ang I øger det føtale blodtryk signifikant, ledsaget af en stigning i det føtale plasma argininin vasopressin hos får.57 Intracerebroventrikulær injektion af Ang II kan øge det føtale gennemsnitlige arterielle tryk signifikant og sænke hjertefrekvensen ved nær- og for tidlig fødsel.59 Anvendelse af losartan intracerebroventrikulært undertrykker signifikant det øgede føtale blodtryk induceret af intravenøs infusion af Ang II.59 Disse resultater viser, at Ang II er kritisk i kontrollen af føtale kardiovaskulære reaktioner og spiller en central rolle for RAAS via AT1R-vejen i kontrollen af føtal blodtryk.
Fig. 49.2. Virkningerne af angiotensin på det føtale blodtryk in utero. Ang I, angiotensin I; Ang II, angiotensin II; AVP, argininin vasopressin.
Disse bevislinjer giver indsigt i, hvordan lokale RAAS i de kardiovaskulære systemer kan ændres af prænatale overgreb, herunder moderens underernæring, glukokortikoideksponering og hypoxi.60-62 En række epidemiologiske og eksperimentelle undersøgelser viser, at dårlig ernæring under graviditeten øger de kardiovaskulære risici for afkommet senere i livet. Når moderfår fik en 50 % reduktion i moderens næringsindtag i løbet af de sidste 30 dage af drægtigheden, var fosterets arterielle blodtryk højere, og fosterets blodtryksrespons på påføring af Ang II var også højere.63 I isolerede lårarterier var responskurven for noradrenalin reduceret hos de fostre, hvis mødre var proteinbegrænsede.64 Moderens næringsstofrestriktion ændrer også genekspressionen af RAAS i fosterhjertet.60,65 Hos fostre, der blev udsat for moderens underernæring, viste de nedsatte niveauer af AT1R og AT2R i venstre ventrikel.65 Forhøjet blodtryk og ændret genekspression af centrale komponenter af RAAS i venstre ventrikel er blevet set hos rotter, der blev udsat for prænatal proteinrestriktion.60 Således kan føtal underernæring ændre lokale RAAS-associerede bioaktive stoffer, hvilket i det mindste delvist bidrager til udviklingen af kardiel og vaskulær remodellering og forhøjet blodtryk.
Behandlingen af drægtige moderfår med betamethason øger signifikant det føtale gennemsnitlige arterielle blodtryk.66 For at fastslå, om antenatal betamethason ændrer den vaskulære reaktivitet, blev isometrisk kontraktion vurderet i endotelintakte koronararterier isoleret fra føtale får ved 121 til 124 dages gestation.61 Koronarkarrene fra betamethasonbehandlede fostre udviste øgede spidsresponser på Ang II, ledsaget af en stigning i AT1R-ekspression i arterien. Disse resultater tyder på, at antenatal betamethasoneksponering øger koronar vasokonstriktion til Ang II ved selektivt at opregulere koronararteriernes AT1R-ekspression. Moderat forhøjede maternelle kortisolniveauer sent i gestationen forårsager forstørrelse af hjertet hos føtale får, ledsaget af øget AT2R og nedsat AT1R,67 hvilket tyder på, at glukokortikoid-induceret forstørrelse af fosterhjertet kan ske via RAAS.
Virkningerne af andre prænatale forstyrrelser, såsom en saltrig kost og hypoxi på RAAS i det føtale hjerte-kar-system, er også blevet testet.62 Efter eksponering for højt saltindhold observeres desorganiserede myofibriller og tab af mitokondrielle cristae i det føtale hjerte; føtale kardiale Ang II og AT1R øges, mens AT2R ikke påvirkes. Disse resultater tyder på en sammenhæng mellem saltrig kost under graviditeten og udviklingsmæssige ændringer af det kardiale RAAS.62 Desuden kan prænatal hypoxi øge Ang II-medierede karkontraktioner i føtale thorakale aortaer hos gnavere betydeligt, hvilket er forbundet med ændrede ekspressionsmønstre af Ang II-receptorer.62 Tilsammen kan funktionelle ændringer af det kardiovaskulære eller hjertets RAAS påvirke den vaskulære udvikling og blodtrykket hos fostre og nyfødte og resultere i molekylære ændringer i føtalt hjerte- og karvæv, som kan have langsigtede virkninger.