I en alder af 25 år debuterede han på Broadway i manden med den gyldne arm i 1955.
Og selv om Loggia spillede sin første film, Somebody Up There Likes Me (1956), i en ukrediteret rolle, var det først, da han to år senere fik rollen som den new mexicanske lovmand Elfego Baca, at han fik sit gennembrud i Hollywood. Loggia var radio- og tv-anker på Southern Command Network i Panamakanalzonen, og han blev kendt i rollen som en ægte sherif i The Nine Lives of Elfego Baca, en serie af Walt Disney tv-serier. Senere spillede han hovedrollen som den berømte kattetyv, der blev til en god cirkusartist, Thomas Hewitt Edward Cat, i en kortvarig detektivserie kaldet T.H.E. Cat, der blev sendt første gang i 1966. I begyndelsen så T.H.E.E. Cat ud til at blive en succes, sagde Loggia: “Vi får omkring 30 procent af seerne, hvilket NBC finder fint for en ny serie med en ny stjerne.” Efter at NBC aflyste serien, da seertallene ikke gav pote, gik Loggia ind i en midtvejskrise – en “Dante-agtig nedstigning i infernoet”, som han senere kaldte det. I seks år gik hans karriere i stå, og hans ægteskab gik i stykker. Han var rastløs og nervøs, konstant plaget af selvtvivl, men et tilfældigt møde med Audrey O’Brien blev hans redningsplanke. Hun hjalp ham ud af krisen, og de giftede sig senere. Selv om han spillede Frank Carver i CBS-sæbeoperaen The Secret Storm i 1972, tog han en ny kurs, da han besluttede sig for at begynde en karriere som instruktør.
Han fortsatte også med at spille skuespil og samlede mange tv-roller i en række forskellige roller, herunder optrædener i Overland Trail, Target: The Corruptors!, The Untouchables, The Eleventh Hour, Breaking Point, Combat!, Custer, Columbo, Ellery Queen, The High Chaparral, Gunsmoke, Voyage to the Bottom of the Sea, The Big Valley, The Wild Wild West, Rawhide, Little House on the Prairie, The Rockford Files, Starsky & Hutch, Charlie’s Angels, Magnum, P.I., Quincy, M.E., Kojak, Hawaii Five-0, The Bionic Woman, Falcon Crest, Frasier, The Sopranos, Monk og Oliver Stones miniserie Wild Palms.
Instruktøren Blake Edwards castede ofte Loggia i sine film i mindre eller biroller. Disse omfattede Revenge of the Pink Panther (1978); S.O.B. (1981), som var en satire om Hollywood; og efterfølgerne til Den Lyserøde Panter.
I 1983 spillede Loggia Frank Lopez, en narkohandler, som var en af de vigtigste bifigurer og antagonister i filmen Scarface, som ofte betragtes som en Hollywood-filmklassiker.
Loggia har også medvirket i flere bredt anerkendte film som En officer og en gentleman (1982), Scarface (1983), Prizzis ære (1985) og Independence Day (1996). Andre film med Loggia i hovedrollen omfatter Over The Top (1987), Necessary Roughness (1991) og Return to Me (2000).
Loggia blev nomineret til en Oscar for bedste birolle for sin portrættering af den sprøde privatdetektiv Sam Ransom i krimi-thrilleren Jagged Edge (1985). Han blev nomineret til Primetime Emmy Award for Outstanding Lead Actor in a Drama Series, hans første hæder af denne art, for at portrættere FBI-agenten Nick Mancuso i tv-serien Mancuso, FBI (1989-1990), som var en opfølgning på det foregående års miniserie Favorite Son (1988). Loggia optrådte som gangster i flere film, bl.a. Bill Sykes, den umoralske lånehaj og skibsværftsagent i Disneys animationsfilm Oliver & Company (1988), Salvatore “The Shark” Macelli i John Landis’ Innocent Blood (1992), Mr. Eddy i David Lynchs Lost Highway (1997) og Don Vito Leoni i David Jablins The Don’s Analyst (1997). Derudover spillede han den voldelige gangster Feech La Manna i flere episoder af The Sopranos.
I 1998 optrådte Loggia i en tv-reklame, der gjorde grin med obskure kendisstøttelser. I den nævner en ung dreng Loggia som en person, han ville stole på til at anbefale Minute Maid appelsin-mandarin-blanding. Loggia dukker straks op og anbefaler drikken, hvorefter drengen udbryder: “Whoa, Robert Loggia!” Reklamen blev senere refereret i et afsnit af Malcolm in the Middle, hvor Loggia havde en gæsteoptræden som “Grandpa Victor” (for hvilken han modtog sin anden Emmy-nominering); i den drikker Loggia noget appelsinjuice, hvorefter han spytter det ud og klager over frugtkødet.
Ud over at lægge stemme til Sykes i Disneys Oliver & Company havde Loggia flere andre stemmeskuespillerroller, i flere medier, herunder: Admiral Petrarch i computerspillet FreeSpace 2 (1999), fortælleren i Scarface: The World is Yours (2006) spiladaptionen og animefilmen The Dog of Flanders (1997), den korrupte betjent Ray Machowski i computerspillet Grand Theft Auto III (2001) og en tilbagevendende rolle i den animerede tv-komedieserie Tom Goes to the Mayor (2004-2006) i Adult Swim.
I august 2009 optrådte Loggia i en af Apples Get a Mac-reklamer. I reklamen ses Loggia som en personlig træner, der er hyret af PC for at få ham tilbage på toppen af sit spil. Den 26. oktober 2009 annoncerede TVGuide.com, at Loggia havde sluttet sig til rollelisten i TNT-serien Men of a Certain Age.
Loggia optrådte også i to episoder af den animerede serie Family Guy som sig selv; i episoden “Brothers and Sisters”, efter at borgmester West fortæller sin forlovede Carol, at han har “hjælpere” (hvilket Carol forveksler med AIDS), før han præciserer, at han henviser til sine assistenter; West bemærker derefter, at de begge har AIDS, og scenen klipper til Loggia, som vredt svarer “NOT OKAY!”. I afsnittet “Call Girl” ser man ham to gange angive, at tiden går i kedelige begivenheder. Manuskriptet klipper væk til Loggia, der siger “Eight f***ing hours later” (otte f***ing timer senere), og så tilbage til historien, længere henne i handlingen. I 2012 portrætterede Loggia Sankt Peter under hans sidste fængselsophold i The Apostle Peter and the Last Supper (Apostlen Peter og den sidste nadver). Loggia arbejdede sammen med den canadiske iværksætter Frank D’Angelo fra 2013 og medvirkede i tre film (Real Gangsters, The Big Fat Stone og No Depo$it), og en fjerde film var under produktion (Sicilian Vampire) på tidspunktet for Loggias død.
Loggia fungerede som instruktør for episoder af Quincy M.E., Magnum, P.I. og Hart to Hart.
Loggia genoptog sin rolle fra Independence Day, General William Grey, i en cameooptræden sammen med sin kone, Audrey, i efterfølgeren Independence Day fra 2016: Resurgence, som blev filmet kort før hans død. Filmen blev udgivet posthumt og dedikeret til ham.