Virkningsmekanismen for ezetimib (Zetia) ved hæmning af kolesterolabsorption

Ezetimib (Zetia) er den første kolesterolabsorptionshæmmer, der primært kan reducere lavdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-C), enten som monoterapi, i kombination med behandling med HMG CoA-reduktasehæmmer (statin), i kombination med fenofibrat eller hos patienter med homozygot familiær hyperkolesterolemi på enten atorvastatin eller simvastatin og hos patienter med homozygotisk usitosterolemi.1-5 Det har især været nyttigt til at hjælpe nogle patienter med betydelig hyperlipidæmi med at nå deres individualiserede LDL-C-mål, når man har forsøgt med maksimale doser af statiner.6 Ezetimibes er i stand til at hæmme absorptionen afitcholesterol med 54 %, hvilket bidrager til de nettoreduktioner på 18-20 % af LDL-C, der ses i lipidprofiler.7 Det er vigtigt at bemærke, at denne forbedring af LDL-C sker uden kompenserende stigninger i triglyceridkoncentrationerne, som det ses med galdesyrebindende harpikser (eller galdesyreudskillende midler som kolestyramin og colesevelam) og uden øget risiko for udvikling af galdesten, som det undertiden ses med fibrater (fenofibrat og gemfibrozil).8-10

Hvordan bliver kolesterol optaget i kroppen?
Det er først afgørende at forstå de grundlæggende trin, der er involveret for både kolesterol fra kosten og det galdeformige kolesterol i tyndtarmen.11,12 Kolesteroloptagelsen finder sted i tyndtarmen og gennem en rækkeprocesser.13 Uanset om det frie kolesterol kommer fra diætkilder eller fra galde, binder det først til Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1)-protein, der er placeret i plasmamembranen på den luminale side af enterocytten i tyndtarmen.11-13 NPC1L1 og det bundne kolesterol binder derefter til clathrin/AP2, således at det bundne kompleks kan undergå vesikulær endocytose i enterocytten.14,15 Clathrin og AP2 er vigtige for dannelsen af små vesikler, der undergår endocytose, og er vigtige for intracellulære veje (vesikulær trafikering), der interagerer med plasmamembranen. Uden clathrin/AP2-aktivitet ville endocytose (eller levering) af NPC1L1 og kolesterol ikke finde sted.

Ved endocytose af NPC1L1 og bundet kolesterol frigives kolesterolet, og NPC1L1 frigives for at blive returneret tilbage til plasmamembranen til yderligere kolesterolbinding/absorption.15 Det frigivne kolesterol til cytosolen esterificeres derefter af acyl-coenzym A:kolesterolacyltransferase (ACAT) for at danne kolesterolestere.16 De nyligt dannede kolesterolestere kombineres derefter med triacylglycerolpartikler (fra absorberede frie fedtsyrer) ved hjælp af mikrosomalt triacylglyceroltransferprotein (MTP) for at danne ApoB-48-holdige chylomikroner.16 De nyligt dannede Apo-B48-holdige chylomikroner vil derefter blive optaget i den portale eller lymfatiske cirkulation, så leveren og kroppen kan bruge dem.16

Hvordan nedsætter ezetimib faktisk kolesterolabsorptionen fra tarmen, hvilket resulterer i disse forbedringer i lipidprofilen?
Ezetimib og dets vigtigste metabolit, ezetimibglucuronid, forhindrer absorptionen af kolesterol ved at binde direkte til en transmembranloop forNPC1L1 og derved hæmmer dets evne til at binde sig til clathrin/AP2, hvilket er nødvendigt for endocytose.15 Da NPC1L1/kolesterolkomplekset ikke kan internaliseres, kan kolesterol ikke bringes ind i enterocytten for at danne de første ApoB-48-holdige chylomikroner, der går i intocirculationen. Dette resulterer i nettosænkninger på 18-20% i LDL-C på en patients lipidprofil.

1. Bays HE, Moore PB, Drehobl MA et al. Effectiveness and tolerabilityof ezetimibe in patients with primary hypercholesterolemia: pooledanalysis of two phase II studies. Clin Ther 2001;23:1209-30.
2. Davidson MH, McGarry T, Bettis R et al. Ezetimibe administreret sammen med simvastatin hos patienter med primær hyperkolesterolemi. J Am CollCardiol 2002;40:2125-34.
3. Ballantyne CM, Houri J, Notarbartolo A et al. Effekten af ezetimibe sammen med atorvastatin hos 628 patienter med primær hyperkolesterolæmi: et prospektivt, randomiseret, dobbeltblindet forsøg. Circulation 2003;107;107:2409-15.
4. Ballantyne CM, Blazing MA, King TR et al. Efficacy and safety of ezetimibeco-administered with simvastatin compared with atorvastatin in adultswith hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2004;93:1487-94.
5. Ezetimibe (Zetia®) indlægsseddel. Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals. North Wales, PA. May 2009.
6. Feldman T, Koren M, Insull W Jr et al. Treatment of high-risk patients withezetimibe plus simvastatin co-administration versus simvastatin alone to achieving National Cholesterol Edcuation Program Adult Treatment Panel III low-density lipoprotein cholesterol goals. Am J Cardiol 2004;93:1481-6.
7. Sudhop T, Lutjohann D, Kodal A et al. Hæmning af intestinal kolesterolabsorption af ezetimibe hos mennesker. Circulation 2002;106:1943-8.
8. Insull W Jr, Davidson MH, Demke DM et al. Virkningerne af colestipoltabletter sammenlignet med colestipolgranulat på plasmakolesterol og andre lipider hos moderat hyperkolesterolemiske patienter. Atherosclerosis 1995;112:223-35.
9. Watanabe M, Houten SM, Wang L et al. Gallesyrer sænker triglyceridniveauet via en vej, der involverer FXR, SHP og SREBP-1c. J Clin Invest 2004;113:1408-18.
10. McKenney JM, Farnier M, Lo KW et al. Sikkerhed og effekt af langtidsadministration af fenofibrat og ezetimibe sammen med fenofibrat og ezetimibe hos patienter med blandet hyperlipidæmi. J Am Coll Cardiol 2006;47:1584-7.
11. Altmann SW, Davis HR Jr, Davis HR Jr, Zhu LJ et al. Niemann-Pick C1 Like 1-protein er kritisk for intestinal kolesterolabsorption. Science 2004;303:1201-4.
12. Davies JP, Scott C, Oishi K et al. Inaktivering af NPC1L1 forårsager multiplelipidtransportdefekter og beskytter mod diætinduceret hyperkolesterolemi. J Biol Chem 2005;280:12710-20.
13. Sane AT, Sinnett D, Delvin E et al. Lokalisering og rolle af NPC1L1 incholesterolabsorption i den menneskelige tarm. J Lipid Res 2006;47:2112-20.
14. Chang TY, Chang C. Ezetimibe blokerer internalisering af NPC1L1/cholesterolkomplekset. Cell Metab 2008;7:469-71.
15. Wang J, Chu BB, Ge L et al. Membrantopologi af humant NPC1L1, et nøgleprotein i enterohepatisk kolesterolabsorption. J Lipid Res 2009;.
16. Choi BG, Badimon JJ, Moreno PR et al. Lipoproteinmetabolisme og vaskulærbiologi. In: Therapeutic Lipidology. Davidson MH, Toth PP, Maki KCeds. Human Press. Totowa, NJ. 1-22.