Omkring syv hundrede år i fremtiden er jorden overforurenet med affald og ødelæggelse af plante- og dyreliv, på grund af mange års skødesløs brug af miljøet. De overlevende mennesker har forladt jorden og bor på rumskibet.
Menneskene har skabt særlige robotter til at rense jorden, så de senere kan vende tilbage til jorden, men miljøet kan ikke genoprette sig, og efterhånden som tiden går, begynder robotterne at blive ødelagt af hårdt vejr og uvenligt land, og kun én overlever ved navn WALL-E.
WALL-E bruger sine dage på at omdanne affald til solide blokke og bygge strukturer med dem. Han samler også nogle interessante ting og opbevarer dem i garagen, som han deler med en kakerlak, der er hans eneste ven.
En dag ankommer et kæmpe rumskib med en ny robot ved navn EVE.
Eve bliver sendt til Jorden for at finde ud af, om der findes liv på Jorden. EVE fokuserer på at finde liv og ignorerer WALL-E fuldstændigt, da han ikke var en levende ting. Wall-E redder EVE fra en støvstorm og giver hende ly, hvor Wall-E viser hende en sidste levende plante.
EVE fanger planten og går automatisk ind i en deaktiveret tilstand. EVE bliver ubevægelig som en statue. WALL-E forstår ikke, hvad der er sket med sin nye veninde, men tro mod sin kærlighed beskytter han hende mod vind, regn og lyn, selv om hun ikke reagerer.
Flere dage senere kommer et kæmpe skib for at hente EVE, og da WALL-E ikke ønskede at miste EVE, hænger han uden for skibet. Skibet ankommer tilbage til en stor rumstation, hvor alle mennesker opholder sig.
WALL-E sporer EVE til kamrene med onde robotter, der forsøgte at ødelægge EVE samt den sidste levende plante, da de ønskede, at menneskeheden skulle gå til grunde.
Skibets kaptajn finder ud af de onde robotters trick og med hjælp fra WALL-E og EVE redder han den sidste levende plante og ødelægger alle de onde robotter.
Så etablerede de igen civilisationen på jorden og levede menneskeligt sammen med EVE og Wall-E.