Az ezetimib (Zetia) hatásmechanizmusa a koleszterin felszívódásának gátlásában

Az ezetimib (Zetia) az első olyan koleszterinfelszívódás-gátló, amely monoterápiaként elsődlegesen képes csökkenteni az alacsony sűrűségű lipoprotein-koleszterint (LDL-C), HMG CoA reduktáz gátló (sztatin) terápiával kombinálva, fenofibráttal kombinálva, vagy homozigóta familiáris hiperkoleszterinémiában szenvedő betegeknél atorvasztatinnal vagy szimvasztatinnal, illetve homozigóta szitoszterolémiában szenvedő betegeknél.1-5 Különösen hasznosnak bizonyult abban, hogy néhány jelentős hyperlipidémiás betegnek segített elérni az egyénre szabott LDL-C célokat, amikor a sztatinok maximális dózisát próbálták.6 Az ezetimib 54%-kal képes gátolni a koleszterin felszívódását, ami hozzájárul a lipidprofilokban megfigyelhető nettó 18-20%-os LDL-C-csökkenéshez.7 Fontos megjegyezni, hogy az LDL-C-nek ez a javulása a trigliceridkoncentráció kompenzációs növekedése nélkül történik, mint az epesavkötő gyanták (vagy epesav-szekvenzánsok, mint a kolestiramin, koleszevelám) esetében, és az epekövek kialakulásának fokozott kockázata nélkül, mint a fibrátok (fenofibrát és gemfibrozil) esetében néha tapasztalható.8-10

Hogyan szívódik fel a koleszterin a szervezetben?
Először is fontos megérteni az alapvető lépéseket, amelyek mind a táplálékkal, mind az epével bevitt koleszterin esetében a vékonybélben zajlanak.11,12 A koleszterin felszívódása a vékonybélben és számos folyamaton keresztül történik.13 Függetlenül attól, hogy a szabad koleszterin táplálékból vagy az epéből származik, először a Niemann-Pick C1-szerű 1 (NPC1L1)fehérjéhez kötődik, amely az enterocita luminális oldalán lévő plazmamembránban található a vékonybélben.11-13 . Az NPC1L1 és a megkötött koleszterin ezután a klatrin/AP2 fehérjéhez kötődik, így a megkötött komplex az enterocitán belül vesikuláris endocitózison mehet keresztül.14,15 A klatrin és az AP2 fontos szerepet játszik az endocitózison átmenő kis vezikulák kialakulásában, és fontos szerepet játszik a plazmamembránnal kölcsönhatásba lépő intracelluláris útvonalakban (vesikuláris kereskedelem). A klatrin/AP2 aktivitás nélkül az NPC1L1 és a koleszterin endocitózisa (vagy szállítása) nem történne meg.

Az NPC1L1 és a megkötött koleszterin endocitózisakor a koleszterin felszabadul, és az NPC1L1 felszabadul, hogy visszatérjen a plazmamembránba további koleszterin megkötése/felszívódása céljából.15 A citoszolba felszabaduló koleszterint ezután az acilkoenzim-A:koleszterinaciltranszferáz (ACAT) koleszterinészterekké észterezi.16 Az újonnan képződött koleszterinészterek ezután a mikroszomális triacilglicerol-transzferfehérje (MTP) közvetítésével triacilglicerol-részecskékkel egyesülnek (a felszívódott szabad zsírsavakból), és ApoB-48 tartalmú kileomikronokat képeznek.16 Az újonnan képződött Apo-B48 tartalmú kileomikronok ezután a portális vagy nyirokkeringésbe kerülnek, hogy a máj és a szervezet felhasználja őket.16

Hogyan csökkenti valójában az ezetimib a koleszterin felszívódását a bélből, ami a lipidprofil ilyen javulását eredményezi?
Az ezetimib és fő metabolitja, az ezetimib glükuronid megakadályozza a koleszterin felszívódását azáltal, hogy közvetlenül kötődik azNPC1L1 transzmembrán hurokjához, ezáltal gátolja annak képességét, hogy az endocitózishoz szükséges klatrin/AP2-hez kötődjön.15 Mivel az NPC1L1/koleszterin-komplex nem internalizálható, a koleszterin nem juthat be az enterocitába, hogy a kezdeti ApoB-48-tartalmú, intocirkulációba kerülő koleszterint tartalmazó kolomikronokat képezze. Ez az LDL-C 18-20%-os nettó csökkenését eredményezi a beteg lipidprofilján.

1. Bays HE, Moore PB, Drehobl MA et al. Effectiveness and tolerabilityof ezetimibe in patients with primary hypercholesterolemia: pooledanalysis of two phase II studies. Clin Ther 2001;23:1209-30.
2. Davidson MH, McGarry T, Bettis R et al. Ezetimibe coadministered withsimvastatin in patients with primary hypercholesterolemia. J Am CollCardiol 2002;40:2125-34.
3. Ballantyne CM, Houri J, Notarbartolo A et al. Effect of ezetimibe coadministeredwith atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolemia: aprospective, randomized, double-blind trial. Circulation 2003;107:2409-15.
4. Ballantyne CM, Blazing MA, King TR et al. Efficacy and safety of ezetimibeco-administered with simvastatin compared with atorvastatin in adultswith hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2004;93:1487-94.
5. Ezetimib (Zetia®) termékismertető. Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals. North Wales, PA. May 2009.
6. Feldman T, Koren M, Insull W Jr et al. Treatment of high-risk patients withhezetimibe plus simvastatin co-administration versus simvastatin alone to attain National Cholesterol Edcuation Program Adult Treatment Panel III low-density lipoprotein cholesterin goals. Am J Cardiol 2004;93:1481-6.
7. Sudhop T, Lutjohann D, Kodal A et al. Inhibition of intestinal cholesterolabsorption by ezetimibe in humans. Circulation 2002;106:1943-8.
8. Insull W Jr, Davidson MH, Demke DM et al. The effects of colestipol tabletscompared with colestipol granules on plasma cholesterol and other lipids in moderately hypercholesterolemic patients. Atherosclerosis 1995;112:223-35.
9. Watanabe M, Houten SM, Wang L et al. Az epesavak csökkentik a trigliceridszintet egy FXR, SHP és SREBP-1c bevonásával működő útvonalon keresztül. J Clin Invest 2004;113:1408-18.
10. McKenney JM, Farnier M, Lo KW et al. A fenofibrát és ezetimib hosszú távú együttes adásának biztonságossága és hatékonysága vegyes hiperlipidémiában szenvedő betegeknél. J Am Coll Cardiol 2006;47:1584-7.
11. Altmann SW, Davis HR Jr, Zhu LJ et al. Niemann-Pick C1 Like 1 protein iscritical for intestinal cholesterol absorption. Science 2004;303:1201-4.
12. Davies JP, Scott C, Oishi K et al. Az NPC1L1 inaktiválása többszörös lipidszállítási hibát okoz és véd a diéta által kiváltott hiperkoleszterinémiával szemben. J Biol Chem 2005;280:12710-20.
13. Sane AT, Sinnett D, Delvin E et al. Az NPC1L1 inchkoleszterin felszívódásának lokalizációja és szerepe a humán bélben. J Lipid Res 2006;47:2112-20.
14. Chang TY, Chang C. Ezetimib blokkolja az NPC1L1/koleszterin komplex internalizációját. Cell Metab 2008;7:469-71.
15. Wang J, Chu BB, Ge L et al. A humán NPC1L1, az enterohepatikus koleszterinfelszívódás kulcsfehérjéjének, a humán NPC1L1-nek a membrántopológiája. J Lipid Res 2009;.
16. Choi BG, Badimon JJ, Moreno PR et al. Lipoprotein metabolizmus és vaszkuláris biológia. In: Therapeutic Lipidology. Davidson MH, Toth PP, Maki KCeds. Human Press. Totowa, NJ. 1-22.