Bevacizumab and Angiogenesis
Az angiogenezis a tumorok tartós növekedéséhez és áttétképződéséhez nélkülözhetetlen tápanyagokat és oxigént szállít, és racionális célpontot jelent a rákterápiában.93 Ezek a tumor okozta vérerek gyakran strukturálisan és funkcionálisan abnormálisak, ami akadályozza a kemoterápiás szerek hatékony eljuttatását a rákba.94 A kóros folyamatot feltehetően a pro- és antiangiogén faktorok egyensúlyhiánya irányítja, és a folyamat megzavarása a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor, az angiogenezis kulcsfontosságú ligandjának semlegesítésével a vastagbélrák terápiájának középpontjában áll.95
A bevacizumab egy humanizált rekombináns monoklonális antitest, amely megköti a vaszkuláris endoteliális növekedési faktort és gátolja a ligandfüggő angiogenezist. A gyógyszer hatékonyságát két randomizált, kontrollált vizsgálatban bizonyították, ami az FDA engedélyéhez vezetett bármely intravénás 5-FU-tartalmú kezeléssel történő alkalmazásra az első- vagy másodvonalbeli metasztatikus vastagbélrák terápiájában.96 A bevacizumab és más antiangiogén szerek hatásának magyarázatára számos mechanizmust feltételeztek, többek között a tumor alapvető tápanyagoktól és oxigéntől való megfosztását a tumor érrendszerének kialakulásának gátlásával, valamint a kemoterápiás szerek bejuttatásának javítását a tumor érrendszerének normalizálásával és a tumorok interstitialis nyomásának csökkentésével.
Egy kis randomizált II. fázisú vizsgálatban 104 beteget randomizáltak, hogy hetente 5-FU és leukovorin (5-FU/LV) bóluskezelésben (kontroll kar), 5 mg/kg vagy 10 mg/kg bevacizumabot és 5-FU/LV-t (alacsony, illetve nagy dózisú bevacizumab kar) kapjanak.97 A kontrollkarban lévőkhöz képest a betegek mindkét bevacizumabkarban jobb válaszadási arányt (kontroll 17%; alacsony dózis 40%, magas dózis 24%), hosszabb medián TTP-t (5,2, 9,0, illetve 7,2 hónap) és hosszabb medián túlélést (13,8, 21,5, illetve 16,1 hónap) mutattak. Érdekes, hogy az alacsony dózisú bevacizumab-kar látszólag jobbnak bizonyult a magas dózisú karral szemben, és ez részben a randomizáció bizonyos kiegyensúlyozatlanságának tulajdonítható, ami azt eredményezte, hogy az utóbbi csoportban több rossz prognosztikai faktorral rendelkező beteg volt. A bevacizumab 5 mg/kg-os dózisát választották így a későbbi III. fázisú vizsgálathoz. A vérzések (gasztrointesztinális és epistaxis), a magas vérnyomás, a trombózis és a proteinuria gyakrabban fordultak elő a bevacizumab karban.
Az Egyesült Államokban időközben az irinotecan plusz bolus 5-FU és leukovorin (IFL) lett az áttétes vastagbélrák standard első vonalbeli terápiája (lásd korábban). Ennek megfelelően az ezt követő III. fázisú vizsgálatban az IFL-t használták kontrollkezelésként, és 813, korábban kezeletlen metasztatikus vastagbélrákos beteget randomizáltak IFL plusz placebo, IFL plus 5 mg/kg bevacizumab és 5-FU/LV plus 5 mg/kg bevacizumab csoportba.98 Az 5-FU/LV/bevacizumab csoportot egy tervezett időközi elemzés során megszüntették, amikor az adatfelügyeleti bizottság megállapította, hogy a bevacizumab hozzáadása az IFL-hez elfogadható biztonsági profillal rendelkezik. A szándékos kezelést követő elemzés az IFL plusz bevacizumab karban jobb medián túlélést mutatott a kontroll karhoz képest (20,3 versus 15,6 hónap; P < .001) (15-4. ábra). A vizsgálati ágban jobb volt a válaszadási arány (44,8% versus 34,8%; P = .004) és a válasz medián időtartama is (10,4 versus 7,1 hónap; P = .001). A reverzibilis hipertónia és a proteinuria gyakoribb volt a vizsgálati ágban. Egyéb ritka, de súlyos nemkívánatos események közé tartoztak a trombotikus események, a gasztrointesztinális perforáció (a bevacizumab karban a betegek 1,5%-a) és a sebdehiszcencia.
A bevacizumab és az oxaliplatin alapú séma szerepét vizsgálták az áttétes vastagbélrákban szenvedő betegek másodvonalbeli terápiájában egy randomizált III. fázisú vizsgálatban (E3200).99 A vizsgálatban a korábban kezelt betegeket véletlenszerűen csak FOLFOX4 vagy FOLFOX4 plusz nagy dózisú bevacizumab (10 mg/kg) kezelésben részesítették. A 829 beteg elemzése jobb medián túlélést mutatott a bevacizumab plusz FOLFOX4 ágban (12,9 versus 10,8 hónap; P = .001). A bevacizumab dózisának 5 mg/kg-ra történő csökkentését a vizsgálatban magas vérnyomás, vérzés, trombózis, proteinuria és kóros májvizsgálatok miatt engedélyezték. A FOLFOX4 plusz bevacizumab 240 beteg mintegy 56%-ánál csökkentették a bevacizumab dózisát, és az általános túlélés statisztikailag nem különbözött a dóziscsökkentés nélküli csoporttól.100
A bevacizumabnak az intravénás 5-FU-alapú sémákkal való egyértelmű szerepe ellenére a metasztatikus vastagbélrákban szenvedő betegek első- és másodvonalbeli terápiájában, még több klinikai kérdést kell tisztázni, például a bevacizumab folytatásának hatékonyságát a másodvonalbeli terápiában és az orális fluoropirimidinekkel való szinergizmust. A bevacizumab és a cetuximab kombinációjával foglalkozó vizsgálatok folyamatban vannak. A BOND (Bowel Oncology with Cetuximab Antibody)-2 vizsgálatba 101 olyan előrehaladott vastagbélrákos beteget vontak be, akiknél az irinotekán-alapú terápia sikertelen volt, és akiknek több mint 80%-át oxaliplatinnal is előkezelték, egy randomizált II. fázisú vizsgálatba, amelyben a cetuximab és bevacizumab, valamint a cetuximab/bevacizumab és irinotekán mint mentőkezelés összehasonlítása történt. A vizsgálat elsődleges célja a kettős antitest-kombinációk megvalósíthatóságának dokumentálása és a válaszadási arány felmérése volt mindkét ágban. Az első célkitűzés tekintetében a cetuximab és a bevacizumab kombinációja során nem jelentkeztek váratlan mellékhatások; a kombináció megvalósítható volt. Ezenkívül úgy tűnt, hogy a bevacizumab hozzáadása fokozza a cetuximab és a cetuximab/irinotecan hatékonyságát a válaszadási arány, de ami még szembetűnőbb, a tumor progressziójáig eltelt idő (TTP) tekintetében. Ez a hatás annál is inkább figyelemre méltó, mivel a BOND-1-ben a cetuximab monoterápia csak meglehetősen kiábrándító, 1,5 hónapos medián TTP-vel járt együtt. A cetuximab és a bevacizumab kombinációja drámaian megnövelte a medián TTP-t, 6,9 hónapra. Hasonló hatást tapasztaltak a cetuximab + bevacizumab + irinotecan karban is. Sajnos a nagy klinikai vizsgálatok azt jelezték, hogy a “kettős biológiai” stratégiák károsak a betegek számára.
Az utóbbi adatok az irinotekán bevacizumabbal és cetuximabbal való kombináció megvalósíthatóságát mutatták, ezért számos vizsgálatban vizsgálták a kombinációkat első vonalbeli hagyományos kemoterápiában és monoklonális antitestekben.102-104 A kemoterápia/bevacizumab panitumumabbal vagy anélkül randomizált III. fázisú vizsgálatban (PACCE Study) a PFS mediánja a kísérleti karban mindkét biológiai szerrel 10 versus 11,4 hónap volt a kísérleti és a kontrollkarban, a teljes túlélés pedig 19,4 versus 24,5 hónap, szintén a kontrollkar javára.102 A kombináció még a K-ras vad típusú betegeknél is gyengébb volt, több halálozással és többlet toxicitással. Az eredmények megegyeznek egy másik nagy, cetuximabot és bevacizumabot tartalmazó vizsgálat (CAIRO 2 Study) eredményeivel.103 Ebben a vizsgálatban a capecitabin/oxaliplatin/bevacizumab kemoterápia kombinációját vizsgálták cetuximabbal vagy anélkül, 755 kezeletlen metasztatikus vastagbélrákos betegnél. Az elsődleges végpont a PFS volt. A vizsgálat a kettős biológiai karban rosszabb PFS-t mutatott ki, a kontrollkarban 10,7, a kísérleti karban 9,5 (P = 0,01). Az életminőségi pontszámok rosszabbak voltak, és a toxicitások is gyakoribbak voltak a kísérleti karban. Az alcsoport-elemzésben még a vad típusú K-ras-típusú betegek sem részesültek előnyben.
A folyamatban lévő vizsgálatok legtöbb kettős biológiai karját az utóbbi eredmények alapján lezárták, és az ilyen kombinációkat klinikai vizsgálaton kívül nem szabad alkalmazni. A CALGB/Southwest Oncology Group Intergroup 80405, a FOLFOX vagy FOLFIRI alapú kemoterápiát (a vizsgálók választása szerint) bevacizumabbal, cetuximabbal vagy mindkettővel összehasonlító III. fázisú csoportközi vizsgálat szintén a kettős biológiai szerek szerepét vizsgálta. Ezt a vizsgálatot most úgy módosították, hogy csak K-ras vad típusú betegek szerepeljenek benne.