Keitel Stella Adler és Lee Strasberg mellett, valamint a HB Studio-ban tanult, végül néhány Off-Broadway produkcióban kapott szerepet. Ez idő alatt Keitel meghallgatásra ment Martin Scorsese filmrendezőhöz, és főszerepet kapott “J.R.”-ként Scorsese első játékfilmjében, a Who’s That Knocking at My Door-ban (1967). Azóta Scorsese és Keitel számos projektben dolgozott együtt. Keitel játszotta a főszerepet Scorsese Mean Streets című filmjében, amely Robert De Niro áttörő filmjének is bizonyult. Keitel újra együtt dolgozott Scorsese-vel az Alice Doesn’t Live Here Anymore (1974) című filmben, amelyben gonosztevő mellékszerepet játszott, és ismét együtt szerepelt Robert De Niroval Scorsese Taxi Driver (1976) című filmjében, amelyben Jodie Foster karakterének stricijét alakította.
1977-ben és 1978-ban Keitel szerepelt Paul Schrader (Blue Collar, Richard Pryor és Yaphet Kotto főszereplésével), Ridley Scott (The Duellists, Keith Carradine főszereplésével) és James Toback (Fingers, amelyben Keitel egy utcai gengsztert játszott, aki zongorista akar lenni – Toback ezt a szerepet Robert De Niro számára írta) rendezői debütálásában.
A Francis Ford Coppola Apokalipszis most (1979) című filmjében Willard kapitány szerepében Keitel részt vett a Fülöp-szigeteki forgatás első hetében. Coppola nem volt elégedett Keitel Willard alakításával, mondván, hogy a színész “nehezen tudta őt passzív szemlélőként eljátszani”. Az első heti felvételek megtekintése után Coppola lecserélte Keitelt a szereplőválogatás egyik kedvencére, Martin Sheenre.
Keitel az 1980-as évek nagy részében az ismeretlenség homályába merült. Továbbra is dolgozott színpadon és vásznon egyaránt, de általában a gengszterek sztereotip szerepében. Keitel egy korrupt rendőrt játszott az 1983-as Copkiller című thrillerben (John Lydon zenész társszereplésével), majd mellékszerepet vállalt a Falling in Love (1984) című romantikus drámában, Robert De Niro és Meryl Streep főszereplésével. 1985 és 1988 között a legfoglalkoztatottabb karakterszínész volt, 16 filmben és tévéfilmben szerepelt, köztük Brian De Palma Wise Guys (1986) című maffiavígjátékában, amelyben Danny DeVito és Joe Piscopo játszott, valamint Júdásként Martin Scorsese ellentmondásos The Last Temptation of Christ (1988) című filmjében.
Társszerepet játszott Jack Nicholson oldalán a Kínai negyed folytatásában, A két Jake (1990) című filmben, amelyet Jack Nicholson rendezett. Ridley Scott 1991-ben Keitelre osztotta a Thelma & Louise című filmben a szimpatikus rendőr szerepét; ugyanebben az évben Keitel szerepet kapott Barry Levinson Bugsy című filmjében, amiért Oscar-jelölést kapott a legjobb férfi mellékszereplő kategóriában. A következő évben Keitel egy másik maffiózót alakított a Whoopi Goldberg főszereplésével készült Sister Act című vígjátékban.
Keitel 1992-ben szerepelt Quentin Tarantino Reservoir Dogs című filmjében (amelynek társproducere volt), ahol a “Mr. White” szerepében nyújtott alakítása más szintre emelte a karrierjét. Azóta Keitel gondosan választja meg szerepeit, igyekszik megváltoztatni imázsát és szélesebb színészi skálát mutatni. Az egyik ilyen szerep a Bad Lieutenant címszereplője volt, amely egy önutáló, drogfüggő rendőrhadnagyról szól, aki megpróbálja megváltani magát. 1993-ban társszerepet játszott A zongora című filmben, majd az 1992-es Nincs visszatérés című filmből ismert Victor, a takarító, Winston “Farkas” Wolfe tisztogató szakértőjét játszotta újra Quentin Tarantino Ponyvaregényében. Keitel rendőrnyomozót alakított Spike Lee Clockers című filmjében (Richard Price regényének adaptációja, Martin Scorsese társproducere). 1996-ban Keitel főszerepet kapott Quentin Tarantino és Robert Rodriguez From Dusk till Dawn című filmjében, 1997-ben pedig a Cop Land című bűnügyi drámában játszott, amelyben Sylvester Stallone, Ray Liotta és Robert De Niro is szerepelt.
Későbbi szerepei közé tartozik az atyai Sátán a Little Nickyben, egy bölcs tengerész az U-571-ben, a szorgalmas FBI különleges ügynök Sadusky a Nemzeti kincsben és annak folytatásában, a Nemzeti kincs: A titkok könyvében. 1999-ben Keitelt forgatási konfliktusok miatt Sydney Pollack helyettesítette Stanley Kubrick Eyes Wide Shut című filmjének forgatásán, és szerepelt Tony Bui díjnyertes rendezői debütálásában, a Három évszakban (amelynek Keitel volt a producere is). Keitel újra együtt dolgozott Jane Campionnal a Holy Smoke! (Kate Winslet főszereplésével).
2001-ben Keitel ellentétes szerepeket játszott: az amerikai hadsereg denazifikációs nyomozóját a Taking Sides című filmben és Erich Muhsfeldt SS-Oberscharführert a The Grey Zone című filmben.
2002-ben a 24. Moszkvai Nemzetközi Filmfesztiválon Keitelt Sztanyiszlavszkij-díjjal tüntették ki a színészi pályán elért kiemelkedő teljesítményéért és a Sztanyiszlavszkij-iskola elvei iránti elkötelezettségéért.
2007-ben Új-Zélandon a Steinlager Pure reklámfilmben is szerepelt. Sok amerikai férfi színésszel ellentétben Keitel több filmben is meztelenül szerepelt, többek között teljes meztelenséggel a Bad Lieutenant és A zongora című filmekben.
2008 januárjában Keitel Jerry Springert alakította a Jerry Springer című film New York-i premierjében: The Opera című operában a Carnegie Hallban. 2008-ban Keitel megkapta Gene Hunt nyomozó szerepét az ABC rövid életű amerikai remake-jében, a Life on Mars című sikeres brit időutazós rendőrségi drámasorozatban.
2009 júniusában egy cameo-szerepet vállalt Jay-Z “D.O.A. (Death of Auto-Tune)” című klipjében, ezzel is utalva brooklyni származására. 2013-ban feltűnt Beyoncé “Pretty Hurts” című dalának klipjében.
2013-ban szerepelt az A Farewell to Fools című független filmben.
2014 és 2020 eleje között újra eljátszotta Winston Wolfe szerepét a Ponyvaregényből egy 40 millió fontos televíziós reklámkampány részeként a brit Direct Line biztosítótársaság számára.
A brit Direct Line biztosítótársaság 40 millió fontos televíziós reklámkampányában.