Előszó. A 17-β-ösztradiol (E2) a férfiak és nők szérum- és szöveti ösztrogénjének általános formája. A CYP19A1 gén kódolja az aromatáz enzimet, amely a tesztoszteront mindkét nemben E2-vé alakítja (4). Az aromatáz számos szervben és sejtben kifejeződik; így az E2 helyi termelése és hatása férfiaknál valószínűleg fiziológiailag releváns (5). Az E2 fontos szerepét az ERα vagy az aromatáz inaktiváló mutációjával rendelkező férfiakkal végzett vizsgálatok is erősen alátámasztják (6, 7). E2-érzéketlenséget találtak egy 28 éves férfinál, akinél homozigóta ERα-mutációt diagnosztizáltak, amely egy csonka, nem funkcionális fehérjét eredményezett (6). Az egyén folyamatos lineáris növekedést és magas termetet mutatott, ami részben a nem fuzionált epifíziseknek volt köszönhető, annak ellenére, hogy a szérum tesztoszteronszintje normális volt. Jelentős csontritkulást észleltek, ami arra utal, hogy az endogén ösztrogén és az ERα fontos a férfiaknál a normális csontnövekedés és -fejlődés szempontjából. Ez az egyén magasságához képest túlsúlyos is volt, és hasi zsírfelesleget mutatott. Az egyén emelkedett endogén ösztrogénszintje nem tudta elnyomni az agyalapi mirigy gonadotropinjait, a luteinizáló és a tüszőstimuláló hormonokat (LH és FSH) a funkcionális ERα receptor hiányában. Így, bár a férfi nemi szteroidok közvetlen hatása az agyi AR-okon játszhat némi szerepet az LH-t és FSH-t szabályozó negatív visszacsatolásban, az ERα-on keresztül történő ösztrogénjelzésre is szükség van.
Hasonlóképpen, az aromatáz aktivitásban funkcionálisan hiányos, és ezért ösztrogéneket előállítani nem képes férfiaknál a csontképződés, a glükóz- és lipidanyagcsere (a metabolikus szindróma irányába mutató), valamint a reproduktív traktus fejlődése és működése (végső soron a termékenységet károsító) rendellenességeket mutatnak (8, 9), amelyek közül sok javul az ösztradiol hatására. Ezek a humán férfiaknál megfigyelt példák megerősítik az ösztrogén fontosságát a normál férfi fiziológiában, és alátámasztják az ERα-hiányos egereken végzett vizsgálatok, ahol hasonló fenotípusok figyelhetők meg (6, 7, 10).
Csontfejlődés és funkció. Számos tanulmány kimutatta az ösztrogén fontos hatásait a csontok egészségére idős férfiaknál és a csontok fejlődésére fiatal férfiaknál. Ez utóbbinál bizonyíték van arra, hogy az ösztrogén nagymértékben hozzájárul az epifízisek záródásához, így korlátozva a lineáris növekedést (11). Az E2 e szerepe összhangban van a pubertáskori csonthártya-bővüléssel, ami az aromatáz génmutációval rendelkező férfiaknál E2-pótlással is megfigyelhető (8, 9, 11).
A fokozott oszteoklaszt-aktivitásra jellemző emelkedett csontreszorpciós markerekkel rendelkező idős hypogonadális férfiaknál a tesztoszteronpótlás minimálisan hatékony e markerek elnyomására (12). Ezzel szemben az ösztrogénpótlás erősen elnyomja a csontreszorpciós markerek emelkedését. A tanulmány szerzői arra a következtetésre jutottak, hogy férfiaknál az ösztrogén a csontra gyakorolt antireszorpciós hatások kb. 70%-áért felelős, a tesztoszteron pedig kb. 30%-kal járul hozzá. Ezek az eredmények összhangban vannak a mutálódott aromatáz- vagy ERα-génnel rendelkező férfiaknál megfigyelt oszteopéniával/osteoporózissal (6, 7). Az aromatázgátlóval kezelt idős férfiakon végzett vizsgálatok további támogatást nyújtanak az ösztrogén csontmegőrző szerepének (13).
Mechanisztikailag, egérmodellekben az ösztrogén elnyomja az IL-6-függő oszteoklasztok differenciálódását, ami aztán mérsékelheti a csontvesztést. A TNF-α azonban valószínűleg fontosabb az ösztrogénhiánnyal összefüggő csontvesztés közvetítésében, mivel az ovariectomia növeli a TNF-α csontvelői termelését, amit csontvesztés kísér, míg TNF-α-hiányos egerekben az ovariectomia nem vezet csontvesztéshez (14). A TNF-α és esetleg az IL-1β elnyomásának szerepét az ösztrogén antiresorptív hatásainak közvetítésében nőkön végzett vizsgálatok megerősítették (15). Férfiakon azonban nem végeztek hasonló vizsgálatokat. Az oszteoklasztok fejlődésének és/vagy reszorpciójának egyéb feltételezett mediátorai nőknél, amelyeket az ösztrogén gátol, az NF-κΒ és a szklerosztin aktivációja (16). Azonban ismét csak keveset validáltak férfiaknál.
Míg a csontsejtekben lévő aromatáz elősegíti a csontképződéshez szükséges helyi ösztrogénszintézist normális férfiaknál, az ERα deléciójának genetikai egérmodellekből az oszteoblaszt (csontképző) prekurzor sejtekben eltérő következtetéseket vontak le, ami arra utal, hogy az E2 és az ERα kevéssé járul hozzá a férfi egerekben. Az egyik lehetséges magyarázat az, hogy az ösztrogénhatás az emberekben elsősorban a kérgi csontra vonatkozik, amely az emberi csontváz mintegy 80%-át teszi ki, míg az egérben a kérgi csont egészen más, és az ösztrogének másképp szabályozhatják azt (17). Ennek klinikai jelentősége lehet a csontritkulással összefüggő csonttörések megelőzése szempontjából mindkét emberi nem hosszú csontjaiban.
Az ERβ fontos szerepe a csontanyagcserében emberben nem jól alátámasztott. Két nőstény egérmodellt, a K/G-ERβ-KO-t (18) és a C-ERβ-KO-t (19) hozták létre. Az első modell (K/G) a fejlődés korai szakaszában fokozott kortikális csont ásványi sűrűséget (20), 12 hónapos korban pedig fokozott kortikális és trabecularis sűrűséget mutatott (21). A C-ERβ-KO nőstény egérmodell azonban nem mutatott különbséget a kérgi csont vastagságában és ásványi sűrűségében a WT egerekhez képest, míg a trabekuláris csont megnövekedett mineralizáló felületet mutatott, valószínűleg a csökkent csontrezorpció miatt (22). A kérgi csont eltérése az ERβ deléció teljességéből adódhat. Érdekes módon a hím K/G egerek nem mutattak csontrendellenességet (20). Az ERβ deléciója az oszteoprogenitor sejtekben szintén megnövekedett trabekuláris, de nem kortikális csonttömeget mutatott nőstény egerekben (23). Összességében ezek az eredmények azt jelzik, hogy az ERβ-nek nincs jelentős hatása a hím egerekben, de visszafoghatja az ERα-tól függő trabecularis csont mineralizációját a nőstény egerekben.
Összefoglalva, a tesztoszteron ösztrogénné alakulása az emberi hímekben fontos mind a normális kérgi csontfejlődés, mind az egészséges csontanyagcsere megőrzése szempontjából az öregedés során, ami valószínűleg csökkenti a töréseket.
Reprodukció. Bár csak néhány aromatáz génmutációval rendelkező férfit vizsgáltak, ezek az egyének következetesen oligospermiát mutatnak, és legalább egy esetben meddőséget mutattak ki (24). Ezek a reprodukciós rendellenességek a herék Leydig-sejtjeinek ösztrogéntermelésének elvesztését tükrözhetik. Súlyosan csökkent spermiummotilitást észleltek mutálódott ERα-val rendelkező férfinál és ERα genetikailag deletált hím egereknél is (6, 8), ami arra utal, hogy az ERα-n keresztül történő jelátvitel szabályozza a spermatogenezist. Ezeket az eredményeket újabb egérvizsgálatok is alátámasztják, amelyekben a membrán vagy nukleáris ERα elvesztése a herékben rendellenes spermiumtermelést és -funkciót eredményez, ami a hím egerek életkorának előrehaladtával meddőséghez vezet (25). Mechanisztikailag az ERα elvesztése túlzott folyadékfelhalmozódást eredményez a mellékherében, ami hozzájárulhat a spermiumok rendellenes morfológiájához és működéséhez (26).
A hím ERα KO egerekkel ellentétben az ERβ KO-val rendelkező hím egerek két különböző modellben is viszonylag normális termékenységet tartanak fenn (18, 19). Meglepő módon azonban az ERβ mutációjával rendelkező hím emberek egy kis része 46, XY nemi fejlődési rendellenességgel társul, és kifejezetten abnormális vagy hiányzó gonádokat mutat (27). Ezek az ERβ mutációval vagy anélkül rendelkező egerek és férfiak közötti különbségek rávilágítanak az ösztrogén jelátvitel tanulmányozásának fontosságára mind az egérmodellekben, mind az emberi betegekben.
Érdekes, hogy az aromatáz gén CYP19A1 funkciógyarapodást okozó mutációja, amely az ösztrogén ösztron megnövekedett szintjét okozza, fiatal férfiaknál családi gynecomastiához kapcsolódik (28). A férfiaknál a tesztoszteron és az ösztrogén normális arányának ez a zavara áll a gynecomastia legtöbb formájának hátterében.
Kiegészítő tanulmányok arra utalnak, hogy az ösztrogén hozzájárul a férfiak libidójához és szexuális teljesítményéhez. Például 202 egészséges férfinál, akiknek a gonadotropin felszabadító hormon (GnRH) analógját adták az endogén androgéntermelés gátlására, csökkent a szexuális vágy és a merevedési funkció. Ezek a férfiak ezután 16 héten keresztül tesztoszteronpótlást kaptak aromatázgátló (anasztrozol) nélkül vagy azzal együtt. Bár a tesztoszteron adása jelentősen javította ezeket a funkciókat, az aromatázgátló hozzáadása mérsékelte mind a libidó, mind a pénisz erekciójának javulását (29).
Tudott, hogy a nitrogén-oxid (NO) képződése a pénisz vérereiben szükséges az értáguláshoz és az erekcióhoz (30). Az ERα-n és ERβ-n egyaránt ható ösztrogén erősen stimulálja az NO-szintáz enzim több izoformáját, hogy NO-t termeljen az endotél- és más érsejtekben (31-33), ami magyarázatot adhat a tesztoszteronból származó ösztradioltermelés elvesztésével járó merevedési zavarra. Amint az NO-termelés károsodik a pénisz artériás betegségéből, például cukorbetegségben, talán az ösztrogén már nem tudja elősegíteni az értágulatot, mivel úgy tűnik, hogy a nemi szteroid egérmodellekben megakadályozza a korai artériás betegséget. Így a férfiaknál az ösztradiol mind az agyban (libidó), mind a gonádokban (erekció) a férfi reprodukció modulálása érdekében működik.
CNS. Állatokon és embereken végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az ösztrogén CNS-ben kifejtett hatása kritikus szerepet játszik a férfiak agressziójában és szexuális viselkedésében, valószínűleg az ösztradiol aromatáz általi helyi termelésének köszönhetően. Például a makákók aromatázgátlókkal való kezelése a szexuális motiváció és az ejakulációs cselekvések csökkenéséhez vezet (34). Az aromatáz mutációval rendelkező emberi hímeknél a magas tesztoszteronszint ellenére csökken a libidó és a szexuális viselkedés, az ösztrogénkezelés pedig fokozza a libidót és a szexuális aktivitást (35). Hasonlóképpen, mint említettük, a tesztoszteronpótlás aromatázgátló jelenlétében hypogonadális férfiaknál a szexuális funkció csak részleges csökkenéséhez vezet a csak tesztoszteronpótláshoz képest (29). Érdekes módon az aromatáz expresszió mind a nőstények, mind a hímek számos agymagjában bőséges (36, 37), és úgy tűnik, hogy a helyi ösztradioltermelés ezekben a régiókban kritikus szerepet játszik az agresszív és szexuális viselkedés közvetítésében. Az aromatázhiány egérmodelljei például kimutatták, hogy a hipotalamuszban és az amygdalában kifejtett hatása fontos a férfi agresszió szempontjából (38, 39). Továbbá, a hím egerek, amelyeknél hiányzik az AR expressziója a központi idegrendszerben, még mindig hím szexuális és territoriális cselekvéseket mutatnak (40), ami azt jelzi, hogy az androgének ösztrogénné történő aromatizálódása, majd az ER-ekre gyakorolt ösztrogénhatás lényeges szerepet játszik az általánosan “hímneműnek” tartott viselkedésekben.
Végezetül, az ösztrogénnek a szexuális és agresszív viselkedésben kifejtett hatásain túl kritikus szerepe lehet a hím agyakban. Úgy tűnik, hogy az ösztradiol helyi termelése a férfi kisagyban fontos a vestibuláris-okuláris reflex adaptációban (41), amely koordinálja a szem és a fej mozgását a látás stabilizálása érdekében. Az ösztrogén a nőstényeknél a hippokampusz ERα-ján keresztül, a hím egerek hippokampuszában viszont az ERβ-n keresztül fokozza a térbeli memóriát is (42). Ezek a vizsgálatok azt jelzik, hogy az ösztrogéntermelés és -hatás a központi idegrendszerben sokrétű, és valószínűleg még több ösztrogén által közvetített folyamatot fognak felfedezni.
A zsír és a metabolikus szindróma. Az aromatáz mutációval rendelkező férfiaknál gyakran alacsony HDL-koleszterinszint, magas LDL-koleszterinszint, megnövekedett triglicerid- és zsigeri zsírszint, valamint károsodott glükóz homeosztázis figyelhető meg (8, 24). Ezek a lipid-rendellenességek ösztrogénkezeléssel visszafordíthatók (8). Az aromatázhiányos férfiak és a korábban tárgyalt ERα mutációval rendelkező egyén csökkent endothelfunkciót és korai ateroszklerózist mutat, beleértve a plakkképződést is. Az ösztrogénpótlás egy egyénnél megszüntette ezeket az állapotokat (24). A több ilyen férfinál jelentett hepatikus steatosis az emelkedett trigliceridek következménye lehet (24).
Az aromatáz- vagy ERα-mutációval rendelkező férfiak közül sokaknál, valamint azoknál a fiatal férfiaknál, akik GnRH-agonistákat kaptak a tesztoszteronszintézis megakadályozására, fokozott zsigeri zsírt észleltek. Az utóbbi csoportban a tesztoszteronpótlás elősegítette az izomtömeg növekedését és csökkentette a testzsír kialakulását, de a zsigeri zsírképződés gátlása nem volt megfigyelhető, ha a tesztoszteront és az aromatázgátló anasztrazolt együtt adták, ami arra utal, hogy az ösztrogén közvetíti ezt az eredményt (29). Az ösztrogén többféle módon gátolja a zsigeri zsírképződést emlősökben. A legfontosabb, hogy egerekben az ERα-n keresztül az ösztrogén elnyomja a pluripotens őssejtek elköteleződését az adipocita vonal felé (43). Mivel a férfiaknál a keringő ösztrogén fő forrása a zsírszövetben az aromatáz hatása, úgy tűnik, hogy a zsírsejtekben a helyi ösztrogén jelátvitel jelentős szerepet játszhat a saját termelésének modulálásában (44). Az ösztrogén az energiabevitel és -leadás szabályozásával közvetlenül is befolyásolhatja a testsúlyt és a zsírképződést. Genetikai egérmodellekben az ERα elvesztése bizonyos hipotalamikus régiókból túlzott táplálékfelvételt és csökkent energiafelhasználást eredményez (45). Továbbá ERα-hiányos egereken végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy az ösztrogén fokozza az inzulin hatását mind a hímek, mind a nőstények májában, izmaiban és zsírjában (46).
Az ösztrogének az inzulinszignalizáció szabályozásán túl a β-sejtek működését is modulálják a hasnyálmirigyben. Az ERα a hasnyálmirigy-szigetsejtekben elnyomja a zsírsavszintézist a zsírsavszintáz gén STAT3 által közvetített elnyomása révén hím patkányokban, hozzájárulva a β-sejtek elégtelenségének megelőzéséhez (47). Az aromatáz-génhiányos egerek mindkét nemében sztreptozotocint adva (ami β-sejt apoptózist okoz), az ösztrogén/ERα fenntartja az inzulinszekréciót a β-sejtek pusztulásának mérséklésével (48). A nukleáris ERα a CNS-ben segít fenntartani az inzulinérzékenységet nőstény egerekben, míg a nukleáris ERα elvesztése csak hím egerekben rontja a karotiszartériába injektált glükóznak az inzulinszekréció agyi szabályozását serkentő képességét (49). Ezek az eredmények az ERα szerepére utalnak a normál glükóz homeosztázis pozitív szabályozásában mind a hím, mind a nőstény egerekben. Ez összhangban van az aromatáz génmutációban szenvedő férfiak károsodott glükóz homeosztázisával (9, 11). Ugyanakkor mind az ERα deléciós modellekben az egerekben, mind a fent említett férfi emberekben nincs bizonyíték a cukorbetegségre, ami a nemi szteroid receptor mérsékelt szabályozó szerepére utal.
Az aromatázhiányos férfiak és az ERα mutáns férfi a metabolikus szindróma jeleit is mutatták, beleértve a magas vérnyomást. Az ösztrogén adása számos ilyen rendellenességet visszafordított, beleértve az inzulinrezisztencia és a glükóz intolerancia javulását (24). Érdekes módon az ERβ-KO hím és nőstény egerek (különösen a C-ERβ-KO) az öregedéssel hipertóniássá válnak (32), ami arra utal, hogy ez az ER izoforma is hozzájárulhat a vérnyomás normalizálásához. Egerekben az ERα zsírsejtekre korlátozódó deléciója a fibrózis és a gyulladás markereinek növekedését eredményezte a zsírniche-ben, valamint az általános glükóz homeosztázis károsodását, és ezek a hatások a hímekben kifejezettebbek voltak (50).
Összefoglalva, a metabolikus szindróma különböző aspektusai egyértelműen javulnak a betegség hím egérmodelljeiben, de bár ez utaló, de hogy ez kiterjed-e a férfiakra, további meghatározást igényel.
Prosztatarák. A normális emberi prosztatában mind az ERα, mind az ERβ főként a stromában, illetve a hámban expresszálódik (51). Az ERα általánosan proproliferatívnak tekinthető a normál és malignus prosztatában, hozzájárulva a premalignus elváltozások és a rák kialakulásához rágcsálómodellekben. Ezzel szemben az ERβ fenntartja a hámdifferenciálódást, miközben gátolja az ERα által okozott proliferációt, ezáltal elősegíti a normális fejlődést, és legalábbis kezdetben a prosztatarák kialakulásának szuppresszoraként működik. A szintetikus ösztrogént, a dietilstilbesztrolt (DES) az 1960-as és 1970-es években sikeresen alkalmazták a prosztatarák kezelésére, mivel a hipotalamusz-hipofízis tengelyre adott visszacsatolás révén elnyomta az androgéntermelést (52). Prothrombotikus hatásai miatt azonban a DES-kezelt betegeknél nagyszámú szívinfarktus alakult ki. Mindazonáltal ezek a vizsgálatok azt sugallták, hogy az ER célzott kezelése prosztatarákban terápiásan előnyös lehet.
Az ERα-agonistával (53) vagy szelektív ER-modulátorral (54) végzett klinikai vizsgálatok nem hoztak elég hatásos bizonyítékot a prosztatarák kezelésére ahhoz, hogy átfogó vizsgálatokat indokoljanak ebben a malignitásban. Ez tükrözheti azt a komplexitást, hogy a nukleáris ER a tumor stádiumától függően számtalan módon működik együtt a nukleáris AR-ral. Ezenkívül különböző ERβ izoformák léteznek, amelyek vagy tumorszuppresszív, vagy tumorfokozó funkciókkal rendelkeznek (55). Az ERβ izoforma-váltást figyeltek meg férfiak kasztráció-rezisztens és metasztatikus prosztatarákjában, ami talán magyarázatot ad az ERβ hatásának kettősségére e malignitás különböző típusaiban. Érdekes módon a közelmúltban embereken végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy az ERβ magas expressziója számos prosztatarákban előfordul, és kedvező prognózissal korrelál (56), míg a magas ösztradiol- vagy ösztronszint szignifikánsan összefügg a kasztrációrezisztens prosztatarák kialakulásáig eltelt rövidebb idővel, feltehetően az ERα-nál kifejtett hatások révén (57). Aromatáz-KO egerekben az ERβ agonista a prosztatán belül a stromális, luminalis és epiteliális sejtek apoptózisát indukálja. Egerek betegektől származó, Gleason-7 xenograft szöveteinek felhasználásával a receptor agonistái szintén apoptózist indukálnak a stroma és az epiteliális progenitor sejtekben. Ezt a folyamatot a kaszpáz-8 TNF-α által közvetített upregulációja közvetíti (58). Felismerve az ER jelentőségét a prosztatában, a beavatkozási paradigmák fejlesztése folytatódik.