A Vérnyomás sóérzékenységének koncepciója
Súlyos bizonyítékok vannak arra, hogy a vérnyomás az étrendi sóbevitelre adott válaszreakciók különböznek a magas vérnyomásban szenvedő egyéneknél, sőt még a normotenzív egyéneknél is. Egyesek képesek hatékonyan kiválasztani a magas étrendi sóbevitelt az artériás vérnyomás emelkedése nélkül, mások pedig nem képesek hatékonyan kiválasztani az artériás vérnyomás emelkedése nélkül. Azokat a személyeket, akik képesek hatékonyan kiválasztani a bevitt sót, “sóérzékenyeknek”, az utóbbiakat pedig, akik erre nem képesek, “sóérzéketleneknek” nevezzük. Strauss és munkatársai29) 1958-ban egy korábbi tanulmányukban kimutatták az étrendi nátriumbevitel és a vese nátriumkiválasztása közötti napi összefüggést olyan embereken, akiket a sóbevitel 10 és 150 mmol/nap közötti fokozatos növelésének vetettek alá. Ebben a vizsgálatban körülbelül 5 napra volt szükség ahhoz, hogy a renális nátriumkiválasztás mértéke megegyezzen a nátriumbevitel mértékével (azaz amíg a nátriumegyensúly beállt). A sóérzékenységet a vesefunkció olyan megváltozása jellemzi, amely magasabb artériás nyomást tesz szükségessé egy adott mennyiségű nátrium kiválasztásához, és a nyomás-natriurézis kapcsolat meredekségének csökkenésében fejeződik ki. Kimutatták, hogy a nátriumbevitel ilyen mértékű növekedésével visszatartott nátrium- és vízmennyiség testsúlynövekedéshez vezet30). Sajnos azonban a sóérzékenységnek nincs általános definíciója, és a sóérzékenység értékelésének módszere tanulmányonként eltérő. A legtöbb vizsgálatban a sóérzékenységet a nátriumbevitel csökkenésének vagy növekedésének megfelelő akut vérnyomásváltozásként határozzák meg. Állatkísérletekben ez kísérletileg könnyen meghatározható, de az ilyen méréseket embereken nagyon nehéz gyakorlatilag elvégezni. Általában a sóérzékenységet önkényesen úgy határozzák meg, mint a vérnyomás 10%-os vagy nagyobb mértékű emelkedését magas sótartalmú diéta alatt, mint alacsony sótartalmú diéta alatt.
1962-ben Dahl5) kimutatta a normál patkányok sóterhelésre adott vérnyomásválaszának változékonyságát. A legmagasabb vérnyomásválaszú patkányok és a magas nátriumbevitelre legalacsonyabb vérnyomásválaszú patkányok beltenyésztésével Dahl két patkánytörzset tudott kialakítani: egy sóérzékeny (SS) törzset és egy sórezisztens (SR) törzset. Az előbbi törzs 8%-os nátrium-klorid diéta után idővel hipertóniássá válik; az utóbbi törzsben nem alakul ki magas vérnyomás a magas nátriumtartalmú diéta hatására5). Hasonló állatkísérletet végeztek csimpánzokon, genetikai alapon legközelebbi rokonainkon. A csimpánzok általában alacsony sótartalmú étrendet fogyasztanak, de amikor 20 hónapon keresztül a mai ember sóbevitelét (~15 g/nap) elérő szintre növelik, magas vérnyomás alakul ki náluk. Az emberekhez hasonlóan egyes csimpánzoknál sem alakul ki magas vérnyomás a magas sótartalmú étrend mellett. A vérnyomás emelkedése fokozatos volt, és még 18 hónappal a magas sótartalmú étrend megkezdése után is emelkedett. Sőt, amikor a sót a napi ~15 g sót tartalmazó étrendről 0,5 g só/napra csökkentették, a vérnyomás szintje 6 hónap után visszaesett az eredeti szintre. Az is nyilvánvaló volt, hogy egyes csimpánzok jobban reagáltak a sóbevitel ezen változásaira, mint mások; a kohorsz 60%-a magas vérnyomású lett, míg 40%-a ellenálló maradt a magas sóbevitellel szemben. A csimpánzokon végzett kísérletek határozottan arra utaltak, hogy az esszenciális hipertónia a magas sóbevitel következménye6).
Az emberekben Kawasaki és munkatársai 1978-ban17) az elsők között ismerték fel a nátriumterhelésre adott vérnyomásválasz nagyfokú változékonyságát esszenciális hipertóniában szenvedő betegek egy csoportjában. Ők 19 hipertóniás alanyt vizsgáltak, akiket “normális” (109 mmol/d), “alacsony” (9 mmol/d), majd “magas” (249 mmol/d) nátriumbevitel után figyeltek meg. A vérnyomás szignifikánsan (p<0,05) csökkent a teljes populációban az étrendi só korlátozásával, és szignifikánsan (p<0,05) emelkedett vissza a kiindulási szintre a magas sófázis után. Amikor csak az alacsony és a magas sótartalmú periódusra adott egyéni vérnyomásválaszokat hasonlították össze, egy kivételével valamennyi alany emelkedést mutatott. A vizsgálók ezután önkényesen két csoportra osztották a populációt, az egyiket sóérzékenynek (n=9) minősítették, vagyis azokat, akiknél az alacsony és a magas sóbeviteli időszakok összehasonlításakor az artériás középnyomás legalább 10%-os emelkedését mutatták ki, a másikat pedig nem sóérzékenynek (n=10), akiknél a sóterhelés hatására a vérnyomás kisebb mértékben emelkedett. E válasz alapján a magas vérnyomásban szenvedő betegeket vagy sóérzékenynek, vagy nem sóérzékenynek minősítették.
A következő évben ezeket a magas vérnyomású betegeken végzett megfigyeléseket kiterjesztették a normotenzív populációra olyan egyéneken végzett vizsgálatokkal, akiket 10 és 1500 mmol/nap közötti nátriumbevitelnek tettek ki18). Luft és munkatársai18) 16 normotenzív fiatal férfi vizsgálatában a vérnyomást egy 7 napos, 10 mmol/d nátriumot tartalmazó időszak után, majd egymást követő 3 napos, 300, 600 vagy 800, illetve 1200 vagy 1500 mmol/napos időszakok után mérték. A szisztolés és diasztolés nyomás a 10mEq/24 órás nátriumbevitel mellett 113±2/69±2mmHg-ról (SEM) 131±4/85±3mmHg-ra emelkedett az 1500mEq/24 órás nátriumbevitel mellett (p<0,001). A szívindex egyidejűleg 2,6±0,1-ről 3,6±0,3 l/min/m2-re nőtt (p<0,001). Az UNaV és a vérnyomás kapcsolatának lineáris és kvadratikus regressziós elemzése kimutatta, hogy a feketéknek magasabb volt a vérnyomása nátriumterhelés hatására, mint a fehéreknek. A nátriumterhelés szignifikáns kaliurézist okozott, amely a fehéreknél nagyobb volt, mint a feketéknél. Hat alanyt újra megvizsgáltak, miközben káliumpótlásban részesültek. A kezdeti válaszokhoz képest a vérnyomás kisebb mértékben emelkedett (p<0,02), és nagyobb natriurézis jelentkezett 1500 mEq/24 óra nátriumbevitel esetén (p<0,02). Az adatok arra utalnak, hogy a feketéknek a fehérekhez képest eredendően csökkent a nátrium kiválasztásának képessége.
Később Weinberger és munkatársai19) 378 normotenzív és 198 hipertóniás emberben kétféle megközelítéssel értékelték a nátrium kiválasztását. A vérnyomást 2 L normál sóoldat (0,9%) intravénás infúziója után, valamint alacsony nátriumtartalmú diétával és furoszemid beadásával kiváltott nátrium- és térfogatcsökkenés után mérték. A populációt önkényesen két csoportra osztották: azokat, akiknél az átlagos artériás vérnyomás legalább 10 mmHg-mal csökkent a nátrium- és térfogatürítést követően, nátriumérzékenynek, azokat pedig, akiknél a csökkenés 5 mmHg vagy annál kisebb volt (beleértve a nyomásnövekedést is), nátriumrezisztensnek tekintették. A második vizsgálat 74 normotenzív alanyon a nátriumérzékenység és -rezisztencia azonosítására a mérsékelt étrendi nátriumkorlátozásra adott vérnyomásválaszt használta fel. Mindkét vizsgálatban a válaszok heterogének voltak. Az első vizsgálatban szignifikánsan több hipertóniás alany volt nátriumérzékeny, mint a normotenzív csoportban (p<0,001). A plazma reninaktivitás (alacsony, normális vagy magas) nem jelezte előre a nátriumválaszokat. Mindkét csoportban a nátriumérzékenyek szignifikánsan idősebbek voltak (p<0,001) és alacsonyabb kiindulási reninértékekkel rendelkeztek, mint a nátriumrezisztensek. A nátrium- és térfogatcsökkenést követő átlagos artériás vérnyomás változásával összefüggő tényezők közé tartozott a kiindulási vérnyomás (r=-0,54, p<0,001) és az életkor (r=-0,16, p=0,002 a normotenzív csoportban; r=-0,28, p<0,001 a hipertóniás csoportban). Az étrendi nátriumkorlátozásra adott válasz szintén korrelált a kiindulási vérnyomással (r=0,61, p kevesebb mint 0,001) és a kezdeti vizelet nátriumkiválasztással (r=0,27, p<0,01). A fenti kritériumok alapján a vizsgálatban a hipertóniások 51%-a és a normotenzívek 26%-a bizonyult nátriumérzékenynek. Ezt a protokollt 12 hónapon belül kétszer is elvégezték további alanyokon, és megfigyelték a vérnyomásválaszokat31). A vérnyomásválasz a kétszer vizsgált 28 alany esetében reprodukálható volt (r=0,56, p<0,002). Négy alany változtatta meg a sóérzékenységi státuszát, hat pedig az ismételt vizsgálat során bizonytalan volt. Egy későbbi vizsgálatban ezek a kutatók azt is kimutatták, hogy a térfogattágító-összehúzó protokollra adott vérnyomásválasz szignifikánsan korrelált az alacsony nátriumtartalmú diétára adott válaszként megfigyelt vérnyomásváltozásokkal32). Ez az egyetlen publikált tanulmány, amely két különböző technikát hasonlított össze a vérnyomás sóválasz értékelésére ugyanazon személyeknél. Arra a következtetésre jutottak, hogy a sóérzékenység reprodukálható jelenség, amely összefügg a vérnyomás életkorral összefüggő emelkedésével. Azóta különböző protokollokat alkalmaztak a vérnyomás sóérzékenységének vizsgálatára emberekben, beleértve a vérnyomás válaszának vizsgálatát egy olyan akut protokollra, amelyben a betegeket intravénás sóoldat-infúzióval sózzák, majd furoszemid beadásával sótalanítják33,34).
A GenSalt vizsgálatban35) a résztvevők 7 napig alacsony nátriumtartalmú étrendet (3 g só vagy 51,3 mmol nátrium naponta), majd 7 napig magas nátriumtartalmú étrendet (18 g só vagy 307,8 mmol nátrium naponta) kaptak, és a BP-t háromszor mérték az egyes beavatkozási fázisok utolsó 3 napján. Az általában 5-14 napig tartó krónikus, alacsony és magas nátriumtartalmú diétás beavatkozásokra adott BP-válaszokat is megmérték. A vizsgálat általános célja, hogy azonosítsa azokat a fogékonysági géneket, amelyek befolyásolják az emberi populációkban az étrendi nátrium- és káliumbevitelre adott egyéni BP-válaszokat. Az étrendi nátriumbevitelre adott BP-válasz egyénenként változik – ezt a jelenséget sóérzékenységnek nevezik -, és ennek a hatásnak a heterogenitása még messze nem teljesen tisztázott17,33). Korábbi prospektív kohorszvizsgálatok azt is jelezték, hogy a sóérzékenység a CVD és a teljes halálozás erős előrejelzője a hipertóniás és normotenzív résztvevőkben36,37). A GenSalt tanulmánycsoport 1906, a Genetic Epidemiology Network of Salt Sensitivity (GenSalt)38) programban részt vevő, 16 éves vagy annál idősebb kínai férfi és nő körében vizsgálta az étrendi nátrium- és káliumintervenciókra adott BP-válaszokat nem, életkor és kiindulási BP-alcsoportok szerint. Ez a vizsgálat kimutatta, hogy a női nem, az idősebb életkor és az emelkedett kiindulási BP-szintek növelik a BP-válaszokat az étrendi nátriumintervencióra. Ezenkívül az emelkedett kiindulási vérnyomásszintek növelik az étrendi káliumintervencióra adott vérnyomásválaszt. Ezért az alacsony nátrium- és magas káliumtartalmú étrendnek különösen hatásosnak kell lennie a vérnyomás csökkentésében a magas vérnyomásban vagy prehipertenzióban szenvedő személyek körében, míg az alacsony nátriumtartalmú étrend hatékonyabb lehet a vérnyomás csökkentésében a nők és az idősek körében38). Hat évvel később Gu és munkatársai a GenSalt tanulmányukban újra megvizsgálták a korábbi 487 résztvevő körében az étrendi nátrium- és káliumintervencióra adott BP-válaszokat39). Ez az első tanulmány, amely a BP sóérzékenységének hosszú távú reprodukálhatóságát vizsgálta. Az azonos étrendi beavatkozási protokollt, amely 7 napos alacsony nátriumtartalmú táplálást (51,3 mmol/d), 7 napos magas nátriumtartalmú táplálást (307,8 mmol/d) és 7 napos magas nátriumtartalmú táplálást orális káliumpótlással (60,0 mmol/d) tartalmazott, mind az eredeti, mind az ismételt vizsgálatban alkalmazták. Három vérnyomásmérést végeztek az alapmegfigyelés mindhárom napján, valamint az egyes beavatkozási időszakok 5., 6. és 7. napján. A nátrium és a kálium 24 órás vizeletkiválasztásának eredményei a vizsgálati diéta kiváló betartását mutatták. Az eredeti és az ismételt vizsgálatokban az étrendi beavatkozásra adott vérnyomásválaszok nagymértékben korreláltak egymással. A szisztolés vérnyomásszintek korrelációs együtthatója (95%-os konfidenciaintervallum) 0,77 (0,73-0,80) volt a kiinduláskor, 0,79 (0,75-0,82) az alacsony nátriumtartalmú, 0,80 (0,77-0,83) a magas nátriumtartalmú, és 0,82 (0,79-0,85) a magas nátrium- és káliumpótló beavatkozások során (mindegyik, p<0,0001). A korrelációs együtthatók a szisztolés vérnyomás változására vonatkozóan 0,37 (0,29-0,44) voltak a kiindulási értéktől az alacsony nátriumszintig, 0,37 (0,29-0,44) az alacsony értéktől a magas nátriumszintig, és 0,28 (0,20-0,36) a magas nátriumszint és a magas nátriumszint plusz kálium-kiegészítés között (mindegyik, p<0,0001). Ezek az adatok azt jelzik, hogy az étrendi nátrium- és káliumintervenciókra adott vérnyomásválaszok hosszú távú reprodukálhatósággal és stabil jellemzőkkel rendelkeznek az általános populációban. Ugyanakkor de Leeuw és Kroon40) szerkesztői megjegyzésükben azzal érvelnek, hogy a vizsgálat elején és végén bekövetkezett nyomásváltozások korrelációs együtthatói nagyon alacsonyak voltak. A kezdeti vizsgálati eredmények csak az ismételt vizsgálat eredményeinek körülbelül 20%-át tudják megmagyarázni.