49.1.1.2.2. A megváltozott RAAS a kardiovaszkuláris rendszerben
A RAAS az egészséges magzatokban kritikusan fontos a magzati kardiovaszkuláris funkciók, a szervfejlődés és a magzati artériás nyomás fenntartása szempontjából.53 A RAAS szinte valamennyi komponensét, beleértve a renint, az ACE-t, az AT1R-t és az AT2R-t, megtalálták a fejlődő szívben és érrendszerben. A helyi RAAS kritikusan fontos a szív és az érrendszer szabályozásában a prenatális időszakban, valamint a kardiovaszkuláris betegségek patogenezisében.1,53 Azonban korlátozott információ áll rendelkezésre arról, hogy a helyi RAAS kapcsolatban áll-e a kardiovaszkuláris rendszer magzati fejlődés során kialakuló rendellenességeivel. Az a tény, hogy a RAAS számos kulcsfontosságú sejtszintű eseményt, például a proliferációt és az apoptózist szabályozza, erősen arra utal, hogy a RAAS fontos szerepet játszik a kardiovaszkuláris fejlődésben.
A szív fejlődése során az Ang II az AT1R-en keresztül közvetíti a szív embriogenezisének dextrális hurkos mintázatát. Az AT1R deléciója a szív/testsúly arány csökkenéséhez és a szívizomzat atrófiás elváltozásaihoz vezet, csökkent koszorúér-áramlással és alacsonyabb bal kamrai szisztolés nyomással.53 A RAAS nélkülözhetetlen az érrendszer fejlődéséhez.54,55 Bizonyos defektusok vagy malformációk lépnek fel, ha a RAAS komponensei hiányoznak.54,56 Az AT2R overexpressziója mérsékli a neointimális képződést és negatívan szabályozza a DNS-szintézist a fejlődő aortában.55 A prenatális vaszkulogenezis során az AT1R hozzájárul az érrendszeri sima sejtek differenciálódásához azáltal, hogy felszabályozza az olyan molekuláris markereket, mint a simaizom α-aktin és a miozin nehézlánc. Általánosságban elmondható, hogy az AT1R és az AT2R szinergikusan szabályozhatja az érrendszer fejlődését a prenatális időszakokban.54,55
A felnőttkori RAAS és a kardiovaszkuláris rendszer kapcsolatát vizsgáló kiterjedt tanulmányokhoz képest a magzati RAAS által közvetített kardiovaszkuláris szabályozással kapcsolatos vizsgálatok korlátozottak. A RAAS normális és kóros mintázatú fejlődése a születés előtt azonban jelentős figyelmet kapott. Egyre több bizonyíték utal arra, hogy a RAAS expressziójának változásai a terhesség alatt befolyásolhatják a magzati vérnyomást57,58 (49.2. ábra). Az Ang I vagy Ang II intravénás infúziója a közeli és koraszülött juhmagzatokba a szisztolés, diasztolés és az artériás középnyomás emelkedését eredményezheti.57,58 Az Ang I intravénás alkalmazása jelentősen növeli a magzati vérnyomást, amit a magzati plazma arginin-vazopresszin emelkedése kísér juhokban.57 Az Ang II intracerebroventrikuláris injekciója jelentősen növelheti a magzati artériás középnyomást, és csökkentheti a szívfrekvenciát a közeli időszakban.59 A lozartán intracerebroventricularis alkalmazása jelentősen elnyomja az Ang II intravénás infúziója által kiváltott megnövekedett magzati vérnyomást.59 Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az Ang II kritikus szerepet játszik a magzati kardiovaszkuláris válaszok szabályozásában, és a RAAS központi szerepet játszik az AT1R útvonalon keresztül a magzati vérnyomás szabályozásában.
49.2. ábra. Az angiotenzin hatása a magzati vérnyomásra in utero. Ang I, angiotenzin I; Ang II, angiotenzin II; AVP, arginininvazopresszin.
A bizonyítékok ezen sorai betekintést nyújtanak abba, hogy a kardiovaszkuláris rendszerekben a helyi RAAS-t hogyan változtathatják meg a prenatális inzultusok, beleértve az anyai alultápláltságot, a glükokortikoid-expozíciót és a hipoxiát.60-62 Számos epidemiológiai és kísérletes vizsgálat bizonyítja, hogy a terhesség alatti rossz táplálkozás növeli az utódok kardiovaszkuláris kockázatát a későbbi életben. Amikor az anyai tápanyagbevitelt 50%-kal csökkentették a vemhesség utolsó 30 napja alatt, a magzati artériás vérnyomás magasabb volt, és az Ang II alkalmazására adott magzati vérnyomásválaszok is magasabbak voltak.63 Izolált combartériákban a noradrenalinra adott válaszgörbe csökkent azoknál a magzatoknál, amelyeknek az anyja fehérjeszűkületben szenvedett.64 Az anyai tápanyag-korlátozás szintén megváltoztatja a RAAS génexpresszióját a magzati szívben.60,65 Az anyai alultápláltságnak kitett magzatokban csökkent AT1R és AT2R szinteket mutattak a bal kamrában.65 Emelkedett vérnyomást és a RAAS kulcsfontosságú komponenseinek megváltozott génexpresszióját tapasztalták a bal kamrában olyan patkányokban, amelyeket prenatális fehérje-korlátozásnak vetettek alá.60 Így a magzati alultápláltság megváltoztathatja a RAAS-hoz kapcsolódó helyi bioaktív anyagokat, ami legalábbis részben hozzájárul a szív- és érrendszeri remodelling kialakulásához és a vérnyomás emelkedéséhez.
A vemhes anyajuhok betametazon kezelésével jelentősen megemelkedik a magzati artériás középvérnyomás.66 Annak megállapítására, hogy az antenatalis betametazon megváltoztatja-e az érrendszeri reaktivitást, a 121-124 napos terhességben magzati juhokból izolált endothelium-intakt koszorúerek izometriás összehúzódását vizsgálták.61 A betametazonnal kezelt magzatokból származó koszorúerek fokozott csúcsválaszt mutattak az Ang II-re, amit az AT1R expresszió növekedése kísért az artériában. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az antenatalis betametazon-expozíció fokozza az Ang II-re adott koszorúér-érszűkületet a koszorúér AT1R-expressziójának szelektív felszabályozásával. A terhesség késői szakaszában mérsékelten emelkedett anyai kortizolszint a magzati juhok szívének megnagyobbodását okozza, amit fokozott AT2R és csökkent AT1R kísér,67 ami arra utal, hogy a magzati szív glükokortikoidok által kiváltott megnagyobbodása a RAAS-on keresztül történhet.
Az egyéb prenatális inzultusok, mint a magas sótartalmú étrend és a hipoxia hatását a RAAS-ra a magzati kardiovaszkuláris rendszerben szintén vizsgálták.62 Magas sóexpozíciót követően a magzati szívben dezorganizált myofibrillák és a mitokondriális cristae-k elvesztése figyelhető meg; a magzati szív Ang II és AT1R értéke megnövekszik, míg az AT2R nem érintett. Ezek az eredmények összefüggést sugallnak a terhesség alatti magas sótartalmú étrend és a szív RAAS fejlődési változásai között.62 Emellett a prenatális hipoxia jelentősen növelheti az Ang II által közvetített érösszehúzódásokat a magzati mellkasi aortákban rágcsálókban, ami az Ang II receptorok megváltozott expressziós mintázatával jár együtt.62 A kardiovaszkuláris vagy szív RAAS funkcionális változásai együttesen befolyásolhatják a magzatok és újszülöttek érrendszeri fejlődését és vérnyomását, és olyan molekuláris változásokat eredményezhetnek a magzati szív- és érszövetben, amelyeknek hosszú távú hatásai lehetnek.