25 évesen, 1955-ben debütált a Broadwayn Az aranykezű férfi című darabban.
Bár Loggia első filmjében, a Valaki odafent szeret engem (1956) című filmben hitelesítés nélkül szerepelt, az áttörést Hollywoodban csak két évvel később, az új-mexikói törvényőr, Elfego Baca szerepében érte el. Loggia a Déli Parancsnoki Hálózat rádió- és tévébemondója volt a Panama-csatorna zónában, és a Walt Disney tévésorozatában, az Elfego Baca kilenc élete című sorozatban egy valódi seriff szerepében vált ismertté. Később a közmondásos macskatolvajból lett jó cirkuszi artistát, Thomas Hewitt Edward Catet alakította a T.H.E. Cat című rövid életű detektívsorozatban, amelyet először 1966-ban sugároztak. Loggia szerint a T.H.E. Cat eleinte sikeresnek tűnt: “Körülbelül 30 százalékos közönségarányt értünk el, amit az NBC jónak tart egy új sztárral készült új sorozathoz képest”. Miután az NBC törölte a sorozatot, amikor a nézettségi adatok nem hoztak eredményt, Loggia életközépi válságba került – “Dante-szerű süllyedés a pokolba”, ahogy később nevezte. Hat éven át karrierje megfeneklett, házassága pedig szétesett. Nyugtalan és ideges volt, állandóan önbizalomhiány gyötörte, és egy véletlen találkozás Audrey O’Briennel jelentette számára a mentőövet. A nő segített neki kilábalni a válságból, és később összeházasodtak. Annak ellenére, hogy 1972-ben Frank Carvert játszotta a CBS szappanoperájában, A titkos viharban, új irányt vett, amikor úgy döntött, hogy rendezői karrierbe kezd.
A színészkedést is folytatta, és számos televíziós kreditet gyűjtött különböző szerepekben, többek között az Overland Trail, Target: The Corruptors!, The Untouchables, The Eleventh Hour, Breaking Point, Combat!, Custer, Columbo, Ellery Queen, The High Chaparral, Gunsmoke, Voyage to the Bottom of the Sea, The Big Valley, The Wild Wild West, Rawhide, Little House on the Prairie, The Rockford Files, Starsky & Hutch, Charlie angyalai, Magnum, P.I., Quincy, M.E, Kojak, Hawaii Five-0, A bionikus nő, Falcon Crest, Frasier, The Sopranos, Monk és Oliver Stone minisorozata, a Wild Palms.
Blake Edwards rendező gyakran szerepeltette Loggiát filmjeiben kisebb vagy mellékszerepekben. Ezek közé tartozott A rózsaszín párduc bosszúja (1978); S.O.B. (1981), amely egy Hollywoodról szóló szatíra volt; és a Rózsaszín párduc folytatásai.
1983-ban Loggia játszotta Frank Lopez drogdílert, aki az egyik fő mellékszereplő és antagonista volt a Sebhelyesarcú című filmben, amelyet gyakran Hollywood klasszikus filmjének tartanak.
Loggia több széles körben elismert filmben is játszott, mint például az Egy tiszt és egy úriember (1982), a Sebhelyesarcú (1983), a Prizzi becsülete (1985) és a Függetlenség napja (1996). Loggia főszereplésével készült még az Over The Top (1987), a Necessary Roughness (1991) és a Return to Me (2000).
Loggiát a Jagged Edge (1985) című krimiben Sam Ransom mogorva magánnyomozó megformálásáért a legjobb férfi mellékszereplőnek járó Oscar-díjra jelölték. A Primetime Emmy-díjra jelölték egy drámasorozat kiemelkedő főszereplője kategóriában – ez volt az első ilyen elismerése – Nick Mancuso FBI-ügynök megformálásáért a Mancuso, FBI (1989-1990) című sorozatban, amely az előző évben bemutatott Favorite Son (1988) című minisorozat folytatása volt. Loggia több filmben is feltűnt maffiózóként, többek között Bill Sykes, az erkölcstelen uzsorás és hajógyári ügynök a Disney Oliver & Company (1988) című animációs filmjében, Salvatore “A cápa” Macelli John Landis Innocent Blood (1992) című filmjében, Mr. Eddy David Lynch Lost Highway (1997) című filmjében, valamint Don Vito Leoni David Jablin The Don’s Analyst (1997) című filmjében. Emellett az erőszakos maffiózót, Feech La Mannát alakította A Sopranók több epizódjában.
1998-ban Loggia szerepelt egy televíziós reklámfilmben, amely homályos hírességek reklámjait gúnyolta. Ebben egy fiatal fiú Loggiát nevezi meg, mint olyasvalakit, akiben megbízik, ha a Minute Maid narancsos-mandarinos keverékét ajánlaná. Loggia azonnal megjelenik és támogatja az italt, mire a fiú felkiált: “Hű, Robert Loggia!”. A reklámra később utaltak egy Malcolm in the Middle epizódban, amelyben Loggia vendégszerepelt “Grandpa Victor”-ként (amiért megkapta második Emmy-jelölését); ebben Loggia narancslevet iszik, majd kiköpi és panaszkodik a pépre.
Amellett, hogy a Disney’s Oliver & Company-ban Sykes hangját adta, Loggiának számos más szinkronszerep jutott, több médiában, többek között: Admiral Petrarch a FreeSpace 2 (1999) című számítógépes játékban, a Sebhelyesarcú narrátora: The World is Yours (2006) játékadaptáció és a The Dog of Flanders című animefilm (1997), Ray Machowski korrupt zsaru a Grand Theft Auto III (2001) című videojátékban, valamint visszatérő szerepet kapott az Adult Swim animációs televíziós vígjátéksorozatában, a Tom Goes to the Mayor-ban (2004-2006).
2009 augusztusában Loggia szerepelt az Apple egyik Get a Mac-reklámjában. A reklámban Loggia egy személyi edzőt alakít, akit a PC felbérelt, hogy újra a csúcsra jusson. 2009. október 26-án a TVGuide.com bejelentette, hogy Loggia csatlakozott a TNT Men of a Certain Age című sorozatának szereplőgárdájához.
Loggia a Family Guy című animációs sorozat két epizódjában is feltűnt saját maga szerepében; a “Brothers and Sisters” című epizódban, miután West polgármester azt mondja menyasszonyának, Carolnak, hogy “segítői” vannak (amit Carol összetéveszt az AIDS-szel), mielőtt tisztázná, hogy az asszisztenseire utal; West ezután megjegyzi, hogy mindketten AIDS-esek, és a jelenet Loggiára vág, aki dühösen válaszol: “NEM OK!”. A “Call Girl” című epizódban kétszer is látható, amint unalmas eseményekben jelzi az idő múlását. A forgatókönyv átvágja Loggiát, aki azt mondja: “Nyolc kibaszott órával később”, majd visszatér a történethez, a cselekmény további szakaszába. 2012-ben Loggia alakította Szent Pétert az utolsó bebörtönzése alatt a Péter apostol és az utolsó vacsora című filmben. Loggia 2013-tól Frank D’Angelo kanadai vállalkozó partnereként három filmben (Real Gangsters, The Big Fat Stone és No Depo$it) szerepelt, a negyedik film (Sicilian Vampire) pedig Loggia halálakor már forgatás alatt állt.
Loggia rendezőként működött közre a Quincy M.E. epizódjaiban, Magnum, P.I. és Hart to Hart.
Loggia a 2016-os Függetlenség napja folytatásában, a Függetlenség napja című filmben újra eljátszotta William Grey tábornok szerepét egy cameo-szerepben a felesége, Audrey mellett: Resurgence című filmben, amelyet nem sokkal a halála előtt forgattak. A filmet posztumusz adták ki, és neki ajánlották.