エゼチミブ（ゼチア）は、単剤で低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-C）を主に低下させることができる最初のコレステロール吸収阻害剤です。 HMG CoA還元酵素阻害薬（スタチン）療法との併用、フェノフィブラートとの併用、ホモ接合型家族性高コレステロール血症患者におけるアトルバスタチンまたはシンバスタチンとの併用、ホモ接合型四酸化鉄血症患者におけるフェノフィブラートとの併用。1-5 エゼチミブは、コレステロールの吸収を54％抑制することができ、脂質プロファイルに見られるLDL-Cの正味18～20％の減少に寄与している7。 このLDL-Cの改善は、胆汁酸結合樹脂（またはコレスチラミン、コレスベラムなどの胆汁酸分泌促進剤）で見られるようなトリグリセリド濃度の代償的増加なしに行われ、フィブラート（フェノフィブラートやゲムフィブロジル）で時々見られるように胆石発生のリスクを増大させないことに注目することが重要である。8-10
コレステロールはどのように体内に吸収されるのか？
まず、食事性および胆汁性コレステロールの両方について、小腸での基本ステップを理解することが重要です11,12。 コレステロールの吸収は、小腸で、いくつかの過程を経て行われる13。 遊離コレステロールは、食事からの摂取か胆汁からの摂取かにかかわらず、まず小腸の腸管細胞の内腔側の細胞膜にあるNiemann-Pick C1-like 1（NPC1L1）タンパク質に結合する11-13。 NPC1L1と結合したコレステロールは、クラスリン/AP2と結合し、結合した複合体は腸細胞内で小胞エンドサイトーシスを受けることができます14,15。クラスリンおよびAP2は、エンドサイトーシスを受ける小胞の形成に重要であり、細胞膜と相互作用する細胞内経路（小胞輸送）において重要な役割を果たします。 クラスリン/AP2の活性がなければ、NPC1L1やコレステロールのエンドサイトーシス（または運搬）は起こらないだろう。
NPC1L1と結合したコレステロールがエンドサイトーシスされると、コレステロールは放出され、NPC1L1も放出されて再び細胞膜に戻り、さらにコレステロールが結合/吸収される15。 新しく形成されたコレステロールエステルは、ミクロソームのトリアシルグリセロール転移タンパク質（MTP）によって、（吸収された遊離脂肪酸からの）トリアシルグリセロール粒子と結合し、ApoB-48含有カイロミクロンが形成される。16 そして、新しく形成されたApoB48含有カイロミクロンが肝臓や身体が使用するために門脈やリンパ循環に取り込まれる。
エゼチミブはどのようにして腸からのコレステロールの吸収を実際に減少させ、脂質プロファイルを改善するのでしょうか。
エゼチミブとその主代謝物のエゼチミブ・グルクロニドは、NPC1L1の膜横断ループに直接結合してコレステロールの吸収を防ぎ、それによって、エンドサイトーシスにおいて必要なクラスリン／AP2との結合能を阻害する15。 NPC1L1とコレステロールの複合体が内在化されないため、コレステロールは腸管に取り込まれず、ApoB-48を含むカイロミクロンが形成され、循環器系に運ばれる。 この結果、患者の脂質プロファイルにおいて、LDL-Cが18～20％減少する。
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