薬物治療グループ。 アンジオテンシンII拮抗薬、プレーン、ATCコード: C09CA01.
ロサルタンは、経口の合成アンジオテンシンⅡ受容体（AT1型）拮抗剤である。 アンジオテンシンIIは、強力な血管収縮物質であり、レニン/アンジオテンシン系の主要な活性ホルモンとして、高血圧の病態生理を決定する重要な因子である。 アンジオテンシンIIは、多くの組織（血管平滑筋、副腎、腎臓、心臓など）に存在するAT1受容体に結合し、血管収縮やアルドステロンの放出など、いくつかの重要な生物学的作用を誘発する。 また、アンジオテンシンⅡは平滑筋細胞の増殖を促進する。
ロサルタンはAT1受容体を選択的に遮断する。 ロサルタンとその薬理活性カルボン酸代謝物であるE-3174は、アンジオテンシンIIの合成経路に関係なく、生理学的に重要な作用を阻害する。 さらに、ロサルタンはブラジキニンを分解する酵素であるACE（キニナーゼⅡ）を阻害しない。
ロサルタン投与中は、レニン分泌に対するアンジオテンシンⅡのネガティブフィードバックが解除され、血漿レニン活性（PRA）が上昇する。 PRAの上昇は血漿中のアンジオテンシンⅡの上昇をもたらす。 これらの増加にもかかわらず、降圧作用と血漿アルドステロン濃度の抑制は維持され、アンジオテンシンII受容体の遮断が有効であることを示している。 ロサルタン投与中止後、PRAおよびアンジオテンシンII値は3日以内にベースライン値まで低下する。
ロサルタンおよびその主要活性代謝物は、AT1-受容体に対してAT2-受容体よりもはるかに大きな親和性を有する。 また、活性代謝物は、重量比でロサルタンの10～40倍の活性を有する。
高血圧症に関する試験
対照臨床試験において、軽度から中等度の本態性高血圧症の患者にロサルタン1日1回投与は、収縮期および拡張期血圧を統計的に有意に低下させることが確認された。 投与後24時間の血圧測定では、投与後5～6時間の血圧測定と比較して、24時間にわたる血圧低下が認められ、自然な日内リズムが維持されていました。 投与間隔終了時の血圧低下率は、投与5～6時間後に認められた効果の70～80％であった。
高血圧患者におけるロサルタンの投与中止は、急激な血圧の上昇（リバウンド）をもたらさなかった。 血圧の著しい低下にもかかわらず、ロサルタンは心拍数に臨床的に有意な影響を及ぼさなかった。
ロサルタンは、男性と女性、若年（65歳未満）と高齢の高血圧患者において、同等の効果を発揮する。
LIFE-Study
高血圧症におけるロサルタン治療のエンドポイント軽減のための無作為化三重盲検アクティブコントロール試験は、55歳から80歳の左室肥大を有する9193人の高血圧患者を対象に行われました。 患者は、1日1回投与のロサルタン50mgまたは1日1回投与のアテノロール50mgに無作為に割り付けられた。 目標血圧（＜9431＞140/90mmHg）に達しない場合は、まずヒドロクロロチアジド（12.5mg）を追加し、必要に応じてロサルタンまたはアテノロールを1日1回100mgに増量した。 ACE阻害剤，アンジオテンシンII拮抗薬，β遮断薬を除く他の降圧薬は，目標血圧に達するまで必要に応じて追加された。
平均追跡期間は4.8年で，主要エンドポイントは，心血管死亡，脳卒中および心筋梗塞の複合発症率の減少で測定された心血管疾患と死亡の複合であった。 血圧は両群で同程度のレベルまで有意に低下した。 ロサルタンの投与により、主要複合エンドポイントに達した患者のリスクはアテノロールと比較して13.0％減少した（p=0.021、95％信頼区間0.77-0.98）。 これは主に脳卒中の発生率の減少に起因するものであった。 ロサルタンの投与はアテノロールに比べ脳卒中のリスクを25％減少させた（p=0.001 95％信頼区間 0.63-0.89）。 また、心血管死と心筋梗塞の発生率は、治療群間で有意差はなかった。
人種
LIFE-Studyにおいて、ロサルタン投与群の黒人患者は、アテノロール投与群の黒人患者よりも主要複合エンドポイント、すなわち、心筋梗塞、心血管死などの心血管イベント、特に脳卒中を発症するリスクが高くなることが示された。 このことから、LIFE試験でアテノロールと比較したロサルタンの心血管疾患の罹患率／死亡率の結果は、高血圧と左室肥大を有する黒人患者には当てはまらない。
RENAAL-StudyThe Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan RENAAL研究は、高血圧を有するまたは有さないタンパク尿症の2型糖尿病患者1513人に対して世界中で行われた対照臨床試験であった。 751名の患者さんにロサルタンの投与が行われました。
本試験の目的は、ロサルタンカリウムの腎保護効果を、血圧低下作用のベネフィット以上に実証することでした。ACE阻害剤とアンジオテンシンII拮抗剤を除く従来の降圧療法を背景に、ロサルタン50mgを1日1回、必要に応じて漸増し、血圧反応を得る群、またはプラセボ群に無作為に割り付けられた。
試験担当者は、試験薬を適宜1日100mgに漸増することを指示したが、72%の患者は大部分の時間帯で1日100mg量を摂取していた。 他の降圧剤（利尿剤，カルシウム拮抗剤，α-およびβ-受容体拮抗剤，中枢作用性降圧剤）は，両群の必要性に応じて補助的に使用することが許可された。 本試験の主要評価項目は，血清クレアチニン値の倍増，末期腎不全（透析または移植の必要性），死亡の複合エンドポイントである
その結果，ロサルタン投与（327件）は，プラセボ（359件）に対して主要複合エンドポイントに達した患者数が16.1％リスク減少（p=0.022）することが示された。 血清クレアチニン値の2倍化のリスクは25.3％減少（p=0.006）、末期腎不全のリスクは28.6％減少（p=0.003）。002）、末期腎不全または死亡のリスク低減率19.9 %（p = 0.009）、血清クレアチニン2倍または末期腎不全のリスク低減率21.0 %（p = 0.01）
全死亡率は両群間で有意差はなかった。
本試験におけるロサルタンの忍容性は、副作用による治療中止率がプラセボ群と同等であったことから、概ね良好であった。
HEAAL Study
HEAAL Studyは、ACE阻害剤治療に不耐な18～98歳の心不全（NYHAクラスII～IV）患者3834人を対象に世界中で行われた対照臨床試験であり、アンジオテンシンII阻害薬ロサルタン（HEAAL）に対する忍容性が評価されました。 ACE阻害剤を除く従来の治療法を背景に、ロサルタン50mg1日1回投与群とロサルタン150mg投与群に無作為に割り付けられました
患者さんは4年以上（中央値4.7年）追跡されました。 本試験の主要評価項目は、全死亡または心不全による入院の複合エンドポイントとした。
その結果、ロサルタン150mg（828イベント）はロサルタン50mg（889イベント）と比較して、主要複合エンドポイントに達した患者数のリスクを10.1％減少（p=0.027 95％信頼区間0.82-0.99）したことが明らかにされた。 これは主に心不全による入院の発生を減少させたことに起因するものであった。 ロサルタン150mgの投与は、ロサルタン50mgの投与と比較して、心不全による入院のリスクを13.5％減少させた（p=0.025 95％信頼区間0.76-0.98）。 全死亡の割合は、治療群間で有意差はなかった。 腎障害、低血圧、高カリウム血症は50mg群より150mg群で多くみられたが、これらの有害事象による治療中止が150mg群で有意に多くなることはなかった。
ELITE I試験およびELITE II試験
心不全（NYHA分類II-IV）患者722名を対象に48週間にわたって実施されたELITE試験では、主要評価項目である腎機能の長期変化に関して、ロサルタン投与群とカプトプリル投与群で差は認められませんでした。 ELITE I試験でカプトプリルと比較してロサルタンが死亡率を低下させることが確認されましたが、その後のELITE II試験では確認されませんでしたので、以下に記載します。
ELITEII試験では、ロサルタン50mg1日1回（開始用量12.5mg、その後25mg、50mgと1日3回増量）とカプトプリル50mg1日3回（開始用量12.5mg、後25mg、前50mgと3回増量）を比較検討し、ロサルタンが死亡率を低下させることを確認しました。 この前向き試験の主要評価項目は全死亡率であった
この試験では，心不全患者（NYHAクラスII～IV）3152名を約2年間（中央値：1.5年）追跡し，ロサルタンの全死亡率減少に対するカプトプリルの優劣を検討した。 主要評価項目では、ロサルタンはカプトプリルと比較して、全死亡率の減少において統計的に有意な差は認められませんでした。
心不全患者を対象とした比較対照臨床試験（プラセボ対照試験ではない）では、副作用による治療中止率が有意に低く、咳の頻度が有意に低いという基準で、ロサルタンの忍容性がカプトプリルに勝っていた。
ELITE IIではベースラインでβブロッカーを服用していた小さなサブグループ（HF患者全体の22％）で死亡率増加が観察されている。
レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）の二重遮断
二つの大規模ランダム化比較試験（ONTARGET（ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial）および VA NEPHRON-D（The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes））により，ACE阻害剤とアンギオテンシンII受容体遮断剤の併用を検討した。
ONTARGETは、心血管・脳血管疾患の既往がある患者、または末端臓器障害を伴う2型糖尿病患者を対象に実施された試験です。 また、VA NEPHRON-Dは、2型糖尿病および糖尿病性腎症を対象とした試験です。
これらの試験では、腎臓および心血管予後、死亡率に対する有意な改善は認められませんでしたが、高カリウム血症、急性腎障害、低血圧のリスクが単独療法と比較して増加することが確認されました。 これらの結果は、薬力学的特性が類似していることから、他のACE阻害剤及びアンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤にも関連するものである。
したがって、糖尿病性腎症患者ではACE阻害剤及びアンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤は併用すべきでない。
ALTITUDE（Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints）は、2型糖尿病および慢性腎臓病、心血管疾患、またはその両方を有する患者において、ACE阻害剤またはアンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤の標準治療にアリスキレンを加えた場合の有益性を検証するためにデザインされた試験であった。 本試験は、有害事象の発生リスクが高まったため、早期に中止された。 心血管死および脳卒中は、いずれもプラセボ群よりアリスキレン群の方が数値的に多く、有害事象および注目すべき重大な有害事象（高カリウム血症、低血圧、腎機能障害）は、プラセボ群よりアリスキレン群の方が多く報告された。
小児患者
小児高血圧症
体重>20kg、糸球体濾過量>30ml/min/1.73m2、6～16歳の小児高血圧患者177名を対象とした臨床試験においてロサルタンが降圧効果を有することが確認された。 体重>20kgから<50kgの患者にはロサルタン1日2.5、25、50mgを、体重>50kgの患者にはロサルタン1日5、50、100mgを投与した。 3週間後の時点で、ロサルタン1日1回投与は用量依存的にトラフ血圧を低下させた
全体として、用量反応が見られた。 低用量群は中用量群と比較して用量反応関係が非常に顕著となったが（period I: -6.2 mmHg vs -11.65 mmHg）、中用量群と高用量群を比較すると用量反応関係は減弱した（period I: -11.65 mmHg vs -12.21 mmHg）。 また、最低用量である2.5mgと5mgは、1日平均0.07mg/kgの用量に相当しますが、一貫した降圧効果は得られなかったようです。 プラセボとの血圧上昇の差は、中用量群で最も大きかった（中用量群6.70mmHg、高用量群5.38mmHg）。 また、トラフ拡張期血圧の上昇は、プラセボ投与群とロサルタン最低用量継続群で同じであり、やはり各群の最低用量では有意な降圧効果がないことが示唆されました。 また、小児期におけるロサルタンによる降圧療法が心血管疾患の罹患率及び死亡率を低下させる長期的な効果も確立されていない。
蛋白尿を有する高血圧症児（N=60）及び正常血圧児（N=246）を対象に、12週間のプラセボ及びアクティブコントロール（アムロジピン）臨床試験で、ロサルタンの蛋白尿への効果が検討された。 蛋白尿の定義は、尿蛋白／クレアチニン比が0.3以上であることとした。 高血圧患者（6〜18歳）を対象に、ロサルタン（n=30）またはアムロジピン（n=30）のいずれかに無作為に割り付けた。 正常血圧の患者（1歳から18歳）を対象に、ロサルタン（n=122）またはプラセボ（n=124）のいずれかを無作為に投与した。 ロサルタンは0.7mg/kgから1.4mg/kgの用量で投与されました（最大用量は1日100mgまで）。 19>
12週間の投与後、ロサルタン投与群では、プラセボ/アムロジピン投与群の1％増に対して、ロサルタン投与群は36％と、ベースラインからのタンパク尿量を統計的に有意に減少させました（p≤0.001）。 高血圧患者は、ロサルタン投与群ではベースラインから-41.5％（95％CI -29.9;-51.1 ）、アムロジピン投与群では+2.4％（95％CI -22.2;14.1 ）蛋白尿の減少がみられた。 収縮期血圧、拡張期血圧ともにロサルタン群（-5.5/-3.8mmHg）はアムロジピン群（-0.1/+0.8mmHg）より低下幅が大きかった。 正常血圧の小児では、ロサルタン群（-3.7/-3.4mmHg）はプラセボ群に比べ小さな血圧の低下が観察された。 タンパク尿の減少と血圧の間に有意な相関は認められなかったが、ロサルタン投与群では血圧の低下がタンパク尿の減少の一因となった可能性がある。
同試験の12週間の基礎試験を終了したすべての患者を対象としたオープンラベル安全性延長相では、タンパク尿を有する小児に対するロサルタンの長期的効果を3年まで検討した。 合計268名の患者がオープンラベル延長フェーズに参加し、ロサルタン（N=134）またはエナラプリル（N=134）に再割付され、109名の患者が3年以上の追跡調査を受けた（事前に規定した終了点は延長期間中の3年間の追跡調査を終えた＜3721＞100名の患者であった）。 ロサルタンとエナラプリルの投与量範囲は、治験責任医師の裁量に基づき、それぞれ0.30～4.42mg/kg/日、0.02～1.13mg/kg/日であった。 19>
以上の結果より、ロサルタンは忍容性が高く、3年間にわたり糸球体濾過量（GFR）に顕著な変化はなく、持続的に蛋白尿を減少させることが示されました。 正常血圧の患者（n=205）において、エナラプリルはロサルタンを上回る蛋白尿減少効果（-33.0％（95％CI -47.2;-15.0） vs -16.6%（95％CI -34.9;6.8）） とGFR（-4.0（95％CI -13.1;5.0） ml/min/1.73m2） を発揮した。 高血圧患者（n=49）では、ロサルタンは蛋白尿（-44.5％（95％CI -64.8; -12.4）対-39.5％（95％CI -62.5; -2.2））とGFR（18.9（95％CI 5.2; 32.5） 対 -13.4 (95％CI -27.)）を数値的に大きく抑制する効果があった。3862＞生後6ヶ月～6歳の小児高血圧症患者を対象に，ロサルタンの安全性と有効性を検討するため，オープンラベル，用量設定の臨床試験を実施した。 合計101名の患者を、低用量0.1 mg/kg/日（N=33）、中用量0.3 mg/kg/日（N=34）、高用量0.7 mg/kg/日（N=34）という3種類のオープンラベルのロサルタン開始用量にランダムに割り付けました。 このうち27名は生後6ヶ月から23ヶ月の乳児と定義された。
試験薬による治療を受けた99名の患者のうち、90名（90.9%）が延長試験を継続し、3ヶ月ごとに追跡調査を受けました。 平均治療期間は264日でした。
要約すると、ベースラインからの平均血圧低下はすべての治療群で同様でした（ベースラインから第3週までのSBPの変化は、低用量群、中用量群、高用量群でそれぞれ-7.3、-7.6、-6.7 mmHg、ベースラインから第3週までのDBPの減少率は-8.0mmHgでした）。しかし、SBP及びDBPについては、統計学的に有意な用量依存性の効果は認められなかった。
ロサルタンは、1.4mg/kgまでの高用量で、12週間の投与により、6ヶ月から6歳の高血圧患児において概ね良好な忍容性を示した。 また、安全性プロファイルは各投与群間で同等であった
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