全身疾患時の甲状腺ホルモン代謝の異常。

Abstract

甲状腺ホルモン異常は重症患者によく見られる。 30年以上前から，外来診療中のいくつかの疾患患者において，これらの異常の軽症型が報告されている。 これらの甲状腺ホルモン経済の変化は、非甲状腺疾患の一部であり、ほとんどの場合、予後と重要な関係を保っている。 この症候群の主な特徴は、サイロトロピン（TSH）が正常で、遊離トリヨードサイロニン（T3）レベルが低下することである。 遊離型サイロキシン（T4）、逆T3値は基礎疾患により異なります。 このような患者においてこの状態を認識することの重要性は、さまざまな専門分野、特に一般内科で診療する医師にとって、はるかに一般的な原発性甲状腺機能異常の誤診やしばしば有益でない治療の指示を避けるために、明らかである。 このレビューは、血清甲状腺ホルモンレベルの変化を呈することがすでに知られている最も一般的な慢性疾患に焦点を当てている。 甲状腺以外の病気の一般的な病態生理の短いレビューに続いて、それぞれの状態における臨床的、実験的なプレゼンテーションが行われる。 最後に、臨床例のヴィネットと、非甲状腺性疾患の治療に関するエビデンスと、今後取り組むべき研究テーマに関する簡単な要約を示す。

1. はじめに

低T3(トリヨードサイロニン)症候群は、euthyroid sick syndromeまたはnonthyroidal illness syndrome (NTIS)として知られており、1970年代に初めて報告された。 これは、重症患者、特に集中治療室に入院した患者に古典的に見られる甲状腺ホルモン（TH）経済の変化の状態を表している。 これらの異常は、定義上、視床下部-下垂体-甲状腺軸の内因性疾患とは関係なく、むしろ甲状腺ホルモン産生、代謝、作用の不均衡を表す。

この症候群の特徴は、血清T3レベルの低下で、血清サイロキシン（T4）レベルの低下を伴うこともある。 血清サイロトロピン（TSH）は通常正常であるが、わずかに上昇するか、あるいは低下することもある。 ここ数十年、本症は慢性疾患の患者や外来診療の下でも報告されている。 このような患者においてこの状態を認識することの重要性は、様々な専門分野、特に一般内科で診療する医師にとって、より一般的な原発性甲状腺機能異常の誤診やしばしば有益でない治療の指示を避けるために明らかである。

2 検査所見

NTIS の病態生理と主な検査所見異常に関する多くの情報は動物モデルまたは集中治療室に入院した患者に由来するものである。 このような患者では、THの異常は通常2つの異なる時相を示す。 第1期では、末梢甲状腺ホルモン代謝の急性変化が優勢である。

外来患者においては、両方の相を併せ持った症状が現れることが多い。 T3値の低下は常に存在し、TSHの低下または正常値と同時にT3値の低下が見られる場合は、その診断を疑うべきである。 逆T3（rT3）値の上昇もしばしば見られ、T3/rT3関係の低下はNTISの診断に最も感度の高いパラメータと考えられている … rT3は甲状腺ホルモンプロフィールの一部ではないので、日常診療ではやや複雑である。 NTISにおける遊離型T4測定の価値については、採用する検査方法によって結果が大きく左右されるため、議論のあるところである。 THと予後との関連は、様々な非重症疾患の間で保存されている。 NTISに関連する最も一般的な臨床状況で確認される主な検査値異常については、以下の適切なセクションで説明します。 病態生理

非重症疾患の患者では、ホルモン変換における末梢性の異常が優勢である。 この異常はT3/rT3およびFT3/rT3の関係によりよく反映され、甲状腺ホルモンの活性化の低下と不活性化の増加を促す末梢メカニズムの作用を裏づける。

末梢のTH代謝は、異なるヨードチロニンの相互変換を触媒する三つのセレノデオジノース（D1、D2、D3）の作用により決まる。 重症患者の研究では、肝臓と骨格筋でD1活性が低下し、骨格筋でD2活性が上昇し、急性心筋梗塞の患者ではD3活性が上昇することが示されている。 D1活性の低下によるT4からのT3産生の低下とD3活性の上昇によるrT3産生の増加が組み合わさり、T3低下とrT3増加という古典的パターンを生み出すが、同時にある条件ではなぜT4レベルが高いかも説明できる。

さらに、甲状腺結合グロブリン（TBG）の異常生産は、特に総T3またはT4が測定されている場合、NTIS患者の甲状腺ホルモン異常の原因として考えられるものである。 通常、NTISの患者はTBGレベルが低い。 ネフローゼ症候群のように、タンパク質の大量喪失が原因である場合もあります。 肝臓に影響を及ぼす疾患やHIV患者はTBG値の上昇を示すことがあり、検査データの解釈を難しくしている。 フリーT3測定の出現により、TBG値が高い状態でもNTIS中は血清フリーT3値が低くなるため、この問題はほとんどなくなった。 炎症性サイトカインで治療された患者もTBG値の低下を示し、薬を中断すると正常化する。

炎症性サイトカインはNTISでしばしば上昇し、慢性疾患患者と同様に重症患者でも甲状腺ホルモン値と逆相関することが証明されている。 チロトロピン放出ホルモン（TRH）mRNAの産生はNTIS患者では減少しているが、外因死した患者では減少していない。 下垂体D2活性の亢進が証明されており、この異常の一因である可能性がある。 この酵素によって局所的に産生されるT3が多ければ、循環T3レベルが低い全身性甲状腺機能低下状態に直面しても、下垂体を甲状腺機能正常化させることができる。 ほとんどの慢性外来疾患は強い炎症性要素を含んでいるため、これらのメカニズムの多く（すべてではないにしても）がこれらの状況に存在する可能性が非常に高い。 炎症性サイトカインと甲状腺ホルモンレベルの関係は、慢性閉塞性肺疾患と糖尿病患者で示されている .

言及に値する重要な要素は、慢性全身疾患患者は甲状腺ホルモン代謝に影響を与えることができるいくつかの薬剤で治療中であることが多いことである .

慢性全身疾患患者は、慢性閉塞性肺疾患と糖尿病患者で示されている炎症性サイトカインと甲状腺ホルモンレベルの関係は、慢性閉塞性肺疾患と糖尿病患者、糖尿病患者で示されている炎症性サイトカインと甲状腺ホルモンレベルの関係が、慢性全身疾患患者で示されている。 TH代謝に影響を与える全身疾患と、同じくTH代謝を変化させる薬剤の使用が共存する状況の例としては、βブロッカーを服用している心臓や肝臓の病気の患者、アミオダロンを服用している心不全の患者、リチウムやTHの肝臓代謝に影響を与える薬剤で治療中の精神疾患の患者、などがある。 このトピックに関する議論はこのレビューの範囲外であるが、それでも慢性疾患を持つ患者の甲状腺機能検査を解釈する際には、この注意点を考慮すべきである。

4 異なる臨床環境における非甲状腺疾患

NTISは、患者が外来で診察できるほど元気であっても、様々な状況で報告されてきた。 このセクションでは、NTISの軽度または非典型型に適合する甲状腺ホルモンレベルの異常に関連する最も一般的な状態をレビューする。 表1は、これらの状況で見られる検査値異常をまとめたものである。

4.1. Caloric Deprivation

長期絶食中のTH値の変化は、2つの主要な要因に関連している：基礎エネルギー消費量の変化とレプチンレベル。

カロリー不足の間、血清T3の低下は、急性ストレス刺激に耐えるためのエネルギーとタンパク質を節約することに向けられた適応反応であると考えられている。 これは、末梢でのT4代謝の抑制と、視床下部TRHに対するTSH反応の低下によるものである。 低カロリー食では T3 濃度の低下が起こり、同時に遊離 T4 が一過性に上昇することが示されている。 rT3 は最初の 2 週間で上昇し、その後正常化する。 rT3値の正常化はT3濃度の低下と並行して起こった。 血清rT3濃度の上昇は、T4からの産生量の増加ではなく、デイオジナーゼによる異化作用の減少に関連している。 T3濃度の低下は、T4からの変換が減少した結果である。 空腹時の ATP 利用率の低下は、肝臓での T4 の取り込みと末梢の脱ヨード化を阻害する可能性がある。 総T4と遊離T4は正常な濃度である。

より最近の証拠は、空腹時のT4からT3への変換の減少に加え、視床下部-下垂体-甲状腺軸の抑制が見られることを示している。 レプチンは体重の減少に伴って低下するため、この点では重要な因子である。 レプチンはTSHの分泌を刺激することが示されており、この知見は肥満の人にしばしば見られるTSHレベルの上昇を説明するのに役立つと思われる . 遺伝子変異によりレプチン受容体に欠陥がある患者は、下垂体ホルモンの分泌が減少し、思春期の遅れとTSH分泌の減少が見られる … 飢餓によるレプチンレベルの低下を外因性レプチンの投与で防ぐと、このような状況でTHレベルの異常が見られるのを著しく鈍らせることができます . 動物モデルで見られるのとは対照的に、ヒトでは、最小限の血清レベルのレプチンが適切な下垂体機能に必要であり、レプチンをこの閾値以上に維持することにより、長期絶食時によく見られる他のホルモン軸だけでなく甲状腺ホルモンレベルの低下も防ぐことができるようである … 一方、最近のいくつかのNTISの動物モデルでは、肝内D3活性が自律神経機能とは無関係に上昇することが示されている

4.2. HIV感染

HIV 感染と NTIS は、慢性感染状態だけでなく、病気そのものとその日和見感染による異化状態も関係している。 血清T3値の低下は、ウイルス保有者の20％、日和見感染者の50％で認められる。 この患者群に特徴的なことがいくつかある。 この集団では、T3値の低下とTBG値の高値が同時に見られることが多い。 さらに、TBG値は病気の進行に伴って上昇するが、予後不良の患者では通常、その値は変化しない。 この集団に特徴的なもう一つの興味深い所見は、rT3値の低さである。 低rT3値は通常、日和見感染による入院時に正常値まで上昇する。

HIV 感染症患者の甲状腺機能検査の結果を分析する際には、NTIS 以外にもいくつかの落とし穴が存在する。例えば、日和見病原体（例えば P. jirovecii）による甲状腺浸潤、体重減少、薬剤、免疫再構築症候群などである . 抗甲状腺抗体の陽性率は低いが、治療とそれに伴う免疫再構成の後に増加し、潜在的な交絡因子となる可能性がある。 甲状腺機能異常は、高活性抗レトロウイルス療法（HAART）施行中の患者においてより頻繁に見られます。 最も一般的な異常は潜在性甲状腺機能低下症で、FT4は対照群と比較して低値である。 ある研究では、HAART、特にスタブジンの使用が潜在性甲状腺機能低下症と関連していた。

体重減少はHIV患者では一般的で、ある研究では、最も栄養不良の患者が血清T3が低いことを発見した。 患者は原則として臨床的には甲状腺機能低下症であり、甲状腺ホルモンレベルの異常はおそらく病気の重症度を反映していると思われる。 心臓疾患

甲状腺ホルモンは心拍数、心拍出量、全身血管抵抗、強心作用などいくつかの心臓の機能を調節する重要なものである。 甲状腺ホルモンレベルの異常は、心臓虚血やうっ血性心不全の状況やバイパス手術後に頻繁に見られる。

急性心筋梗塞のケースでは、T3、T4、TSHレベルの低下とrT3の増加が報告されている。 rT3/TT3の関係は、症例の重症度に比例する． また、虚血による心停止後は、非心筋梗塞の患者に比べ、T3の総体および遊離型が低下する。 さらに、より長時間の心停止を経験した患者は、蘇生時間の短い患者に比べ、TT3およびFT3レベルが低いことが示された . さらに、完全に回復した患者では、甲状腺機能検査は2週間後に正常化する。 酸化ストレスはおそらく急性心筋虚血における甲状腺ホルモン異常の病態生理に大きな役割を果たしており、小規模の臨床試験で抗炎症薬がこの設定においてNTISを予防する能力を示したからである。

うっ血性心不全では、NTISの陽性率は約18%だが23%まで高くなることもある。 重症度スコアの高い患者は、通常、症状の軽い患者よりも甲状腺機能検査でより顕著な異常を起こす。 T3濃度の低さは、心不全で入院した患者の死亡率の高さと関連しており、血清遊離T3濃度は、LDL-コレステロール、年齢、左室駆出率などの確立した危険因子よりも強い死亡率の予測因子であった。 T3濃度は、New York Heart Associationの分類システムと相関していた.

4.4. 腎臓の病気

腎臓は甲状腺ホルモンの代謝と排泄に重要な役割を担っている。 したがって、腎臓の病気が甲状腺ホルモン軸の異常を引き起こすことは驚くべきことではない。.

ネフローゼ症候群では、蛋白尿が3g/24時間以上で低アルブミン血症、高コレステロール血症、浮腫を併発すると血清T3濃度が低くなる。 他の蛋白の中でも特にTBGの尿中喪失は、このような変化を正当化し得る。 しかし、ネフローゼ症候群で腎機能が保たれている患者では、TBG濃度は正常範囲にあり、腎機能が低下している場合にのみ低下する。 逆T3は通常正常であり、逆T3がしばしば上昇するNTISの他の状況とは対照的である。 フリーT3とT4は通常正常で、甲状腺ホルモン補充は、甲状腺ホルモンが尿から過剰に失われた結果としてTSHが上昇した場合、またはネフローゼ症候群の治療のために大量のコルチコステロイドを使用しているためにT4が低下した場合にのみ行われる。 NTISが発生する他の臨床状況と同様に、T4からT3への変換が減少し、その結果、血清T3が低下することが見られる。 うっ血性心不全で観察されるのと同様に、血清T3値の低下は血液透析患者の死亡を予測する。 血清rT3値は、ネフローゼ症候群の場合と同様に、しばしば正常であり、T4からrT3への変換は変化しない . 総T4と遊離T4は通常、基準範囲内か軽度の減少である。 血液透析装置での血液凝固を防ぐためにヘパリンを使用している場合、遊離型T4は軽度上昇することがある。 血液透析では腎不全による甲状腺ホルモンのアンバランスは改善されませんが、腎移植で改善させることができます。 肝疾患

甲状腺ホルモンの十分な代謝には、肝機能が正常であることが不可欠である。 肝臓はT4のT3への変換（1型デイオジナーゼの作用による）、TBGの合成、T4の取り込み、T4とT3の循環への二次的放出を担う主要な臓器である。 血清甲状腺ホルモンの異常は、肝硬変、急性肝炎、慢性肝疾患の場合によく見られる。

肝硬変の場合、最もよく見られる所見は、rT3の上昇に付随するTT3およびFT3の低下である。 血清中のTT3/rT3関係は、疾患の重症度と逆相関している。 フリー T4 は増加するが、TT4 は TBG とアルブミン合成の低下により減少する。 TSHは通常正常か軽度の上昇であるが、患者は甲状腺の臨床症状を呈する。

急性肝炎で見られる変化は、他の肝疾患とは異なっている。 TBGの上昇は、急性期タンパク質として肝に放出された結果である。 その結果、総T3、T4は通常上昇するが、遊離型甲状腺ホルモンは正常範囲にとどまる。 rT3の軽度の上昇が見られることもあるが、TSHはほとんどの場合正常である。

慢性肝疾患では、甲状腺ホルモンの不均衡は肝硬変で見られるものよりも急性肝炎で見られるものに似ている。 研究された肝疾患の例としては、原発性胆汁性肝硬変と自己免疫性肝炎がある。 これらでは、血清TBG値が高く、TT4とTT3も同様である。 しかし、血清 FT3 と FT4 は低い。 ホルモン評価の難しさは、両疾患が自己免疫に基づいており、自己免疫性甲状腺炎の除外が正当化されることに起因する。 注目すべきは、これらの疾患で見られる甲状腺ホルモン異常は、予後とは関係ないということである

4.6. 呼吸器疾患

慢性閉塞性肺疾患においてNTISの証拠を発見した著者もいる。 Karadagらは、臨床状態が安定した患者83人、急性増悪した患者20人、健康な人30人を含む研究で、安定した病気の患者は、TSHやFT4に違いはなく、FT3レベルが健康なボランティアより25％低いことを観察しました。 FT3値の低下は、インターロイキン6と腫瘍壊死因子αの上昇と関連していた。 急性増悪によりFT3値はさらに低下し、TSH値もわずかに低下したが、臨床的に安定した後はすべて基礎値に戻った。

結核感染時、ある研究では、TSH、T4、血清TBG値に変化はなく、患者の50％以上でT3値が低くなっていることが示された。 短期間の治療でT3値は正常値に回復し，TBG値は予防的治療を受けた対照群と比較して超正常値まで上昇した． これは薬物性肝炎に起因する可能性があるが、この疾患と診断された患者は1名のみであった

4.7. 糖尿病

糖尿病患者では、甲状腺ホルモン軸に変化があることが示されている。 血清TT3やTT4が減少し、rT3が増加し、TSHが低いか不適切に正常であることを発見した著者もいる。 同様の異常が 1 型糖尿病患者、特に糖化ヘモグロビン値の高値に反映されるような血糖コントロール不良の存在下で発見されている。 同様の相関は2型DM患者、特に糖化ヘモグロビンが12%以上の場合に見られた。

Kabadiが最近診断された2型DM患者で、糖化ヘモグロビンが10%以上の患者に対して行った興味深い研究がある。2482>

2型DMとNTISは共に強い炎症性病態を示すので、肥満と2型DMに存在する不顕性炎症が血清甲状腺ホルモン値と相関していることは驚くことではない。 最近の研究では、2型DM患者においてrT3、ウエスト周囲径、高感度CRPが相互に関連していることが示された。 別の研究では、2型DM患者のサブセットで、狭心症や脳卒中などの心血管疾患の既往のある患者でのみ、血清rT3が上昇していた。 これらの患者はまた、hs-CRP値の最も高い上昇を示した患者でもあった。 どちらの研究でも、HbA1cと甲状腺ホルモンとの関連は認められなかった。 従って、血糖コントロール不良だけが、DM患者の甲状腺ホルモン異常の原因ではないのかもしれない。 実際、最近の研究では、1型および2型糖尿病患者のFT4/rT3およびFT3/rT3比の異常は、IL-6などのNTISに関連する炎症性マーカーの高い血清濃度と関連していたのに対し、HbA1cは1型糖尿病患者でのみFT4/FT3上昇と関連していた。 これらのデータは、糖尿病における主な病態生理学的プロセスは、デイオジナーゼ活性の異常に関連している可能性を示唆している。 2型デイオジナーゼの異常は、2型糖尿病の発症率の高さやインスリン抵抗性の上昇と関連している.

4.8. 精神疾患

精神疾患患者では、特に入院が必要な場合、甲状腺ホルモンプロファイルの異常は珍しくはない。 これらの患者でNTISと関連する主な疾患は、心的外傷後ストレス障害、統合失調症、および大うつ病である 。 精神疾患は、他の急性疾患や慢性疾患にみられる甲状腺ホルモンやTSHの低値とは対照的に、T3やTSHの高値を示すという点で独特である。

心的外傷後ストレス障害では、患者は血清総T3値の軽度の増加を示すことがあるが、FT3、FT4、TSHは通常正常である 。 重度の精神病で入院した患者では、約10人に1人が甲状腺機能異常を呈する。 最も多いのはT4とTSHの高値で、TSH産生下垂体腫瘍のある患者や甲状腺ホルモンに対する抵抗性の患者のプロファイルをシミュレートしたものである。 後者の2つの状態で起こることとは逆に、急性精神病では甲状腺ホルモンとTSHは通常7～10日で自然に正常化するので、このような患者を評価する場合は保存的アプローチが推奨される。

大うつ病の患者では、マッチした対照群と比べて高いレベルを示すものの、TSHとT4濃度は正常範囲内であり、TRH刺激TSHレベルも低くなることがある。 これらは、視床下部におけるTRH mRNAの発現が低下した結果であると考えられる

5. 治療

NTIS患者における甲状腺ホルモン異常の治療は、その生理学的解釈と同様に議論の余地がある。 この状況での甲状腺ホルモン補充を評価する臨床研究はほとんどなく、ほとんどすべてが重症患者で行われている。

ある研究では、急性腎不全の患者でサイロキシン150mcg/日を2日に分けて4回投与し、補充の効果を評価している。 特に興味深いのは、冠動脈再灌流術を受けた心臓病患者を対象に行われた研究で、心拍出量の増加や回復時の血管圧の必要性の減少が見られたが、その他の効果はなかった。 進行した心不全患者では、T3投与により血清ノルエピネフリン、アルドステロン、心房性ナトリウム利尿ペプチドが減少し、大きな副作用なしに心拍数の低下と左心室機能の改善がみられた。 注目すべきは、急性心筋虚血患者を対象とした最近の研究で示されたように、全身性炎症の治療がNTISに典型的な異常を防ぐこともできることである。

NTISにおける甲状腺ホルモン補充は、原疾患の回復期に予想されるTSH上昇を防ぐことができる。 NTISのほとんどの症例でT4からT3への変換の低下が見られるので、もし治療が正当化されるなら、T3またはT4とT3の組み合わせを含むべきだと提唱する著者もいる .

T3の低下がストレスに対する適切な適応反応と考えられる急性状況での治療は有害かもしれないし、慢性低T3状態での甲状腺ホルモン補充が、特に心臓病患者において有益かもしれないという可能性はある。 しかし、このような状況での甲状腺ホルモン補充効果を評価した無作為化比較臨床試験はないため、これらの患者への治療は推奨されないことは注目に値する。 結論と今後の展望

異なる臨床環境におけるNTISを特徴づける甲状腺ホルモン異常は複雑で、多因子性起源を持っている。 原疾患により、検査所見にかなりの差がある。 急性期や重症の患者に見られるように，慢性期患者の甲状腺ホルモン異常の強さは原疾患の重症度を表し，ほとんどの場合，予後と密接な相関を保っている。 このような患者さんへの甲状腺ホルモン補充については、ほとんどの研究が急性増悪した患者さんを対象に行われているため、まだ大きな議論の余地があります。 心臓疾患のある患者さんには、このような治療が最も有効であると思われますが、これは適切な検出力を有する臨床試験で確認されなければなりません。 全身性炎症などNTISの他の側面をターゲットとした治療は、甲状腺ホルモン異常の発生を予防する上で有益であり、さらなる研究の余地がある。 臨床例

心筋梗塞により2008年から鬱血性心不全の治療を受けている61歳の男性患者は、頻繁に薬を最適化していたが、6か月前から呼吸困難と下肢浮腫の悪化が進行していた。 症状悪化に伴う検査では、TSH 4.3 IU/L（RV: 0.5-4.5 IU/L）、フリーT4 21 pmol/L（RV: 10-23 pmol/L）、フリーT3 2.5 pmol/L（RV: 3.5-6.5 pmol/L）であった。 心エコー検査では，拡張心臓，左心室駆出率28％，中等度の肺高血圧が認められた． 30年来の喫煙者であったが、10年前に禁煙していた。 その他の合併症として高血圧と高コレステロール血症があった。 脂質パネルと外来血圧は目標値内であった。

最初の評価で抗甲状腺抗体は陰性で、下垂体のMRI画像では異常がなかった。 FT4とTSHが正常なのにフリーT3が低いのは、この患者のNTISの一形態であり、心不全の病歴とここ数ヶ月の症状の急速な進行を考えると、予後不良のマーカーと解釈された。 T3による治療が検討されたが、甲状腺ホルモンによる治療が病状や生存率を改善するという決定的な証拠がないため、経過観察とし、心不全の原因をさらに調査するよう勧めた。

冠状動脈造影では新しい閉塞はなく、患者は感染の兆候や検査所見もなかった。 その後，CT（コンピュータ断層撮影）により，症状悪化の原因として肺塞栓症が判明した． 入院して抗凝固療法を開始し，7日後に退院するまで徐々に臨床症状が改善した． 抗凝固療法終了時，呼吸困難は以前のレベルに戻り，心エコーで推定した右室収縮期血圧は改善した． 新たに甲状腺機能検査が指示され，TSH 4.1 IU/L，FT4 17 pmol/L，FT3 3.1 pmol/Lが示された． 肺塞栓症の治療後に血清FT3が上昇したにもかかわらず、その値は正常値より低いままであり、おそらく長期にわたる不可逆的な心不全が原因である。

Competing Interests

著者は何も公表するものはない。

謝辞

この研究はFAPESP（サンパウロ研究支援財団、グラント番号2013/03295-1）の助成を受けたものである。