痛い：慢性疼痛の緩和は、患者が眠くなることなく機能すれば最高です。Punchstock 鎮静、中毒、耐性の開発という通常の鎮痛剤の副作用なしに、マウスの慢性疼痛を治療する薬剤が発見された。
この化合物が人間で同じ効果を発揮するかどうかはまだわかりませんが、研究者は「慎重な楽観主義」を持ってこの薬のターゲットにアプローチしています。 ベンゾジアゼピン系は痛みの知覚に関わる脳内経路に作用しますが、これまで痛みを和らげる効果はあまりありませんでした。 スイスのチューリッヒ大学のHanns Ulrich Zeilhoferが率いるチームは、その理由を知りたいと考えました。
彼らはまず、ジアゼパム（一般にバリウムとして知られている）をマウスの背骨に注射してテストしました。 背骨は体にとって直接的な痛みの通り道のひとつなので、ここで痛みのシグナルをブロックすれば、薬が脳に作用したときに現れる副作用を避けることができるかもしれません。 このシステムにおいて、研究者らはジアゼパムが実際に痛みを和らげることを発見した。痛みを伴う注射に耐えたマウス、あるいは慢性的な痛みを模擬するために神経を圧迫されたマウスは、脊髄注射を受けた方がより苦痛を感じなかったのである。
Receptive strategy
研究者たちは、バリウムが脊椎にあるγ-アミノ酪酸、またはGABAという受容体に作用し、GABAには異なる部分またはサブユニットがあって薬の異なる効果に関与しているかもしれないと知っています。 研究チームは、このGABA受容体の異なるサブユニットを不活性化した4種類の変異マウスを用いて、バリウムの作用を調べました。
その結果、薬が痛みを和らげるためには、サブユニットのうちα2およびα3の2つが存在する必要があることがわかりました。 薬物が脳に作用したときに眠気を引き起こすのは、ありがたいことに、別のサブユニットであるα1であった。 研究者らは、この成果を『Nature』誌に発表した。
「我々が示したのは、どの受容体を標的とすべきかということです」と、Zeilhofer研究員は語る。 このようにターゲットにズームインできることが、この研究で最もエキサイティングなことだと、チャールズタウンにあるマサチューセッツ総合病院の麻酔科医、Clifford Woolfは述べています。
医薬品開発
脊椎経由で薬を投与することが人間で実用化されれば、研究チームはこの方法でベンゾジアゼピンを使って、副作用なしに痛みを和らげることができるだろう。 しかし、これにはカテーテルが必要で、ほとんどの患者には適さない。
そこで研究チームは、GABAのどの部分を狙えばよいかを知り、GABA受容体のうち睡眠を誘発するα1ビットには作用しないことが知られているベンゾジアゼピン、すなわちL-838,417という化合物の効果を検証した。 この化合物をラットに経口投与したところ、他の鎮痛剤のように鎮静化することなく、痛みを和らげる効果があった。 しかも、数日間投与を続けてもその効果は失われなかった。 この耐性の問題は、モルヒネなどの薬物で問題となるものです。 予想通り、この薬は痛みに関連する脳領域と、傷に伴う感情的苦痛に関与することが知られている領域の活動を低下させました。
次のステップは、人間で同じように作用する薬を見つけることです。 すでにα1温存型のベンゾジアザピン系薬剤の中には、眠くなる副作用のない不安の治療薬として開発されているものがある。 しかし、α2やα3がネズミとヒトで同じように作用するとは限らない。
ウルフは、今回の結果に対して「慎重な楽観主義」という態度をとっている。 「前臨床試験とヒトでの概念実証の間には、常に長い道のりがあります」と彼は言います。