Description
第VIII因子（抗血友病因子）は、内因性凝固カスケードの重要な因子です。 正常な止血には、第VIII因子の活性が少なくとも4分の1（25％）必要です。
症状のある血友病患者は通常、正常値の5％のレベルです。 1％未満であれば重症、1～5％であれば中等症、5％以上であれば軽症と分類されます。
第VIII因子測定は、血友病患者の補充療法に役立てるために使用されています。
因子欠乏症は、インヒビタースクリーンにより因子欠乏症と区別することができます。
第VIII因子は肝臓で産生されますが、おそらく肝細胞では産生されないと思われます。 肝臓の内皮細胞は生合成の主要な部位である。 ヒトとイヌの肝移植による血友病Aの治癒という考え方が、この言葉を裏付けている。
第VIII因子はvon Willebrand因子（VWF）と非共有結合の複合体で循環している。 VWFは複合糖タンパク質であり、第VIII因子の運搬役として働きます。 VWFと結合している場合、第VIII因子の半減期は8～12時間です。 VWFがないと半減期は短縮されます。 VWFが欠損している患者の多くで、第VIII因子の低値が確認されています。 マウスモデルにおいて、単離肝細胞の移植では血友病Aは改善しなかったが、肝内皮細胞に富む細胞分画の移植では改善した。
第VIII因子遺伝子はX染色体上に存在する。 血友病Aは第VIII因子の欠乏により性連鎖性劣性遺伝として伝染する。 活性化された第X因子やトロンビンは第VIII因子を活性化する。 また、この活性化によりVWFから第VIIIa因子が遊離される。 第VIIIa因子はトロンビンや活性化プロテインC（APC）により不活性化されます。
Raffieldらの研究によると、アフリカ系アメリカ人では、ヨーロッパ人に比べて高い傾向にある第VIII因子が、冠動脈疾患のイベントおよび死亡率の発生確率を高めることが指摘されています。 また、第VIII因子の高値は、B型ナトリウム利尿ペプチドとは無関係に、アフリカ系アメリカ人の心不全発症と関連することが報告されています。
血友病A患者における出血エピソードは、第VIII因子を補充することにより管理することができます。 第VIII因子の増量には、いくつかの製品が利用可能です。 凍結沈殿と新鮮凍結血漿（FFP）はともに第VIII因子を含んでおり、過去に治療に使用できた唯一の製品でした。 血液凝固第VIII因子濃度を最低レベルに維持するためには、大量の血漿を輸注しなければなりません。 血漿で達成できる最高第VIII因子濃度は正常値の約20％であり、止血には十分でない可能性があります。 正常ヒト血漿をプールした凍結沈殿物を用いた市販の凍結乾燥血液凝固第VIII因子製剤が数種類販売されています。 ウイルス感染の危険性から、第VIII因子濃縮製剤は、溶液中での加熱、80℃への過熱、およびHIV、B型肝炎、およびC型肝炎ウイルスを含む脂質内包ウイルスを不活性化する有機溶剤-洗浄剤への曝露により滅菌されている。 パルボウイルスは血液中の細胞成分によって感染するため、血友病A患者ではそのような感染は頻繁に起こりません。それでも、低温殺菌や溶媒洗浄抽出で処理された血漿由来の濃縮液を投与された患者では、パルボウイルスB19への血清転換が認められます。
現在、十数種類の第VIII因子製剤が使用可能で、ウイルスの感染という観点からは安全であると考えられています。 利用可能な組換えDNA技術で製造された第VIII因子は安全で有効です。 しかし、Survey of Inhibitors in Plasma-Product Exposed Toddlers（SIPPET）研究から、過去に最小限の治療しか受けていない、あるいは受けていない重症血友病A児において、組換え第VIII因子製剤による治療を受けると、最初の50日間の曝露で、血漿由来第VIII因子の治療を受けるよりも2倍の確率で阻害剤を発現することが示されています。 Sandeらによる血友病医療従事者への調査では、SIPPETの結果が米国で行われている第VIII因子製剤治療の選択に影響を与えていることが示唆され、治療歴がほとんどない患者に対する遺伝子組換え製剤の使用率は70.5％から27.8％に減少し、血漿由来の第VIII因子の使用率は8.2％から16.7％に上昇しました。
出血の重症度と部位により、第VIII因子の注入頻度と投与量が決定されます。 軽症または中等症の血友病A患者では、1-desamino-8-D-arginine vasopressin（DDAVP；デスモプレシン）がベースラインより2倍から3倍、第VIII因子濃度を上昇させることが分かっています。 しかし、重症血友病A患者にはDDAVPが効きません。 DDAVPの血液凝固第VIII因子濃度上昇作用の機序は不明です。 DDAVPは強力な抗利尿薬であるため、使用により低ナトリウム血症が引き起こされる可能性があります。
効能・効果
第VIII因子検査は、古典的血友病が疑われる場合に適応となる。
考察
因子測定は通常PTベースあるいはPTTベース（自動凝固検査）ですが、免疫原性因子あるいは発色因子測定も第VIII因子測定に利用可能です。 凝固因子および生理的阻害蛋白の定量的機能測定は、平行線法または勾配比法バイオアッセイに基づいています。 最新の分析装置では、検査手順は臨床化学の典型的な例に従っています。実際の検量線から読み取った1回の検査血漿希釈、定期的な内部および外部の品質管理。
結果が予想外の場合、あるいは血友病が疑われる場合は、検査血漿の3種類の前希釈で検査を繰り返すことが通常推奨されています。 得られた力価の推定値は、その平均値から10-15％以上の差があってはならない。 この範囲より大きく逸脱した場合、その測定法は有効ではなく、阻害剤を探すためにさらなる調査を行う必要があります。
この試験の制限事項には、抗凝固剤の混合が不十分なために部分的に凝固した検体（製造元の青いトップチューブに従って3：2のクエン酸ナトリウム）、試験管の過充填または不足で血液と抗凝固剤の比率が変わる（10：1）、抗凝固剤（9：2）、抗凝固剤（10：1）、抗凝固剤（10：1）が含まれます。血漿の不適切な保存、ヘパリンの混入、留置カテーテル使用時の検体の希釈、光電測定器に干渉する脂質、黄疸、溶血血漿などの分析上のエラーなど。 第VIII因子の著しい上昇は血栓塞栓症を引き起こす可能性があります。