はじめに。 17-β-エストラジオール（E2）は、男性および女性における血清および組織エストロゲンの一般的な形態である。 CYP19A1遺伝子は、男女ともにテストステロンをE2に変換するアロマターゼ酵素をコードしています(4)。 アロマターゼは多くの臓器や細胞で発現しているため、男性におけるE2の局所的な産生や作用は、生理学的に適切であると考えられます(5)。 ERαまたはアロマターゼのいずれかに不活性化変異を有する男性における研究から、E2の重要な役割が強く支持されている（6, 7）。 E2不感症は、切断された非機能性タンパク質を生成するホモ接合性ERα突然変異と診断された28歳の男性で発見された(6)。 この患者は、血清テストステロンが正常であるにもかかわらず、線状成長を続け、未癒合骨端のため高身長を呈していた。 著しい骨粗鬆症が認められ、男性では内因性エストロゲンとERαが正常な骨の成長と発達に重要であることが示された。 この患者はまた、身長の割に過体重で、過剰な腹部脂肪を示した。 この個体では、内因性エストロゲンレベルが上昇しても、ERα受容体が機能していない場合には、下垂体性腺刺激ホルモン、黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモン（それぞれLHおよびFSH）を抑制することができない。 このように、LHとFSHを調節するネガティブフィードバックには、脳のARにおける男性性ステロイドの直接作用が何らかの役割を果たすと考えられるが、ERαを介したエストロゲンのシグナル伝達も必要であることがわかった。
同様に、アロマターゼ活性が機能的に欠損しているためにエストロゲンを作れない男性は、骨形成、グルコースと脂質の代謝異常（メタボリック症候群の傾向）、生殖管の発達と機能異常（最終的には生殖能力を損なう）（8、9）があり、エストラジオールでその多くが改善される。 ヒト男性におけるこれらの例は、正常な男性生理学におけるエストロゲンの重要性を確認し、同様の表現型が観察されるERα欠損マウスにおける研究によって裏付けられている（6、7、10）。 多くの研究が、高齢男性における骨の健康や、若い男性における骨の発達に対するエストロゲンの重要な効果を示している。 後者では、エストロゲンが骨端の閉鎖に強く寄与し、その結果、線状成長を制限しているという証拠がある（11）。 E2のこの役割は、思春期における骨膜骨の拡張と一致しており、これはアロマターゼ遺伝子変異を有する男性におけるE2補充でも見られる（8、9、11）。
破骨細胞活動の亢進に特徴づけられる骨吸収のマーカーが上昇している高齢の性腺機能低下男性では、テストステロンの補充はこれらのマーカーの抑制にほとんど効果がない（12）。 一方、エストロゲン補充は骨吸収マーカーの上昇を強く抑制する。 この研究の著者らは、男性では、エストロゲンが骨に対する抗骨吸収作用の約70％を占め、テストステロンが約30％寄与していると結論づけている。 これらの知見は、アロマターゼまたはERα遺伝子に変異のある男性に観察される骨減少症／骨粗鬆症と一致している（6, 7）。 アロマターゼ阻害剤で治療した高齢男性における研究は、骨の保存におけるエストロゲンの役割をさらに支持するものである（13）＜6077＞＜689＞メカニズム的には、マウスモデルにおいて、エストロゲンはIL-6依存性の破骨細胞分化を抑制し、それによって骨量の減少を抑制すると考えられる。 しかし、卵巣摘出により骨髄のTNF-α産生が増加し、骨量減少を伴うが、TNF-α欠損マウスの卵巣摘出では骨量減少は見られないことから、エストロゲン欠乏による骨量減少はTNF-αがより重要である可能性が高い（14）。 エストロゲンの骨吸収抑制効果を媒介するTNF-α、そしておそらくIL-1β抑制の役割は、女性における研究で確認された(15)。 しかし、男性における同様の研究は行われていない。 エストロゲンによって抑制される、女性における破骨細胞の発達および／または吸収の他のメディエーターとされるものには、NF-κΒおよびスクレロスチンの活性化がある(16)。 しかし、やはり男性ではほとんど検証されていない。
骨細胞のアロマターゼは、正常男性の骨形成に必要な局所エストロゲン合成を促進するが、骨芽細胞（骨形成）前駆細胞のERα欠失の遺伝子マウスモデルからは異なる結論が出ており、男性マウスのE2およびERαによる寄与はほとんどないと示唆されている。 ヒトにおけるエストロゲンの作用は、主にヒトの骨格の約80％を構成する皮質骨に対するものであるのに対し、マウスでは皮質骨が全く異なり、エストロゲンによる制御が異なる可能性が考えられる(17)。 このことは、ヒトの男女の長骨における骨粗鬆症に関連した骨折を予防するために臨床的に関連するかもしれない。
ヒトにおける骨代謝におけるERβの重要な役割は、十分に支持されていない。 K/G-ERβ-KO（18）とC-ERβ-KO（19）という二つの雌マウスモデルが作成された。 最初のモデル（K/G）は、発育初期に皮質骨密度の増加を示し（20）、12ヶ月齢で皮質および海綿骨密度の増加を示した（21）。 しかし、C-ERβ-KO雌性モデルマウスでは、皮質骨の厚さとミネラル密度はWTマウスと差がなかったが、海綿骨はミネラル化面の増加を示し、おそらく骨吸収の減少に起因すると思われた(22)。 皮質骨の不一致は、ERβ欠失の完全性に起因すると思われる。 興味深いことに、雄のK/Gマウスは骨の異常が見られなかった(20)。 また、骨形成細胞におけるERβの欠失は、雌マウスにおいて海綿骨量の増加を示したが、皮質骨量の増加は見られなかった(23)。 これらの結果から、雄マウスではERβは有意な影響を及ぼさないが、雌マウスではERαに依存する海綿骨鉱化を抑制している可能性がある。
以上のことから、ヒト男性におけるテストステロンのエストロゲンへの変換は、通常の皮質骨の発達と骨折を減らすと考えられる老化中の健康な骨代謝の保存の両方に重要であると言える。 アロマターゼ遺伝子変異を持つ男性は数人しか研究されていないが、これらの人々は一貫して乏精子症を示し、少なくとも1人は不妊を呈した(24)。 これらの生殖異常は精巣ライディッヒ細胞におけるエストロゲン産生の喪失を反映していると思われる。 また、ERαを変異させた男性やERαを遺伝的に欠失させた雄マウスにおいても精子の運動性が著しく低下していることから（6、8）、ERαを介したシグナル伝達が精子形成を制御していることが示唆されている。 これらの知見は、より最近のマウス研究でも支持されている。精巣の膜あるいは核のERαを欠損すると、精子の生産と機能に異常が生じ、雄マウスの年齢が上がると不妊につながる（25）。 ERαの欠損は、精巣上体への過剰な液体蓄積を引き起こし、精子の形態や機能の異常の一因となることが知られている（26）。 しかし、驚くべきことに、ERβに変異を持つ少数の雄ヒトは、46, XYの性発達障害に関連し、生殖腺に著しい異常があるか、あるいは欠如している（27）。 興味深いことに、アロマターゼ遺伝子 CYP19A1 の機能獲得型変異は、エストロゲンであるエストロンのレベルを上昇させ、若い男性における家族性女性化乳房と関連している (28)．
追加的な研究は、エストロゲンが男性の性欲と性的能力に寄与していることを示唆している。 例えば、202人の健康な男性にゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）のアナログを投与して内因性アンドロゲン生成を阻害すると、性欲と勃起機能の喪失がみられた。 これらの男性に、アロマターゼ阻害剤（アナストロゾール）なし、または併用で、16週間にわたりテストステロン補充を行いました。 テストステロン投与はこれらの機能を有意に改善したが、アロマターゼ阻害剤の添加は性欲と陰茎勃起の両方の改善を弱めた（29）。
陰茎血管における一酸化窒素（NO）形成が血管拡張と勃起に必要であることはよく知られている（30）。 ERαとERβの両方に作用するエストロゲンは、NO合成酵素のいくつかのアイソフォームを強く刺激し、内皮細胞や他の血管細胞でNOを生成する（31-33）。このことは、テストステロンからエストラジオールが生成されなくなることに伴う勃起不全の説明になると考えられている。 糖尿病などの陰茎動脈疾患によりNOの産生が損なわれると、性ステロイドがマウスモデルにおいて初期の動脈疾患を予防するように見えるように、おそらくエストロゲンはもはや血管拡張を促進することができない。 このように、男性のエストラジオールは、脳（性欲）と生殖腺（勃起）の両方で機能し、男性の生殖機能を調節している。 動物およびヒトにおける研究により、中枢神経系におけるエストロゲンの作用は、攻撃性および男性の性行動において重要な役割を果たすことが実証されており、それはおそらくアロマターゼによるエストラジオールの局所生成に起因すると考えられる。 例えば、マカクにアロマターゼ阻害剤を投与すると、性的動機付けと射精作用が低下する(34)。 アロマターゼの変異を有するヒトのオスは、テストステロン値が高いにもかかわらず、性欲が低下し、性行動が減少し、エストロゲン治療により性欲と性行為が増強される(35)。 同様に、前述のように、性腺機能低下男性において、アロマターゼ阻害剤存在下でテストステロン補充を行うと、テストステロン補充のみと比較して、性機能の部分的な低下のみをもたらす(29)。 興味深いことに、アロマターゼの発現は雌雄ともに多くの脳核で豊富であり（36, 37）、これらの領域での局所的なエストラジオール産生は攻撃的行動や性行動の媒介に重要であるように思われる。 例えば、アロマターゼ欠損マウスモデルでは、視床下部と扁桃体におけるアロマターゼの作用が男性の攻撃性に重要であることが示されている(38, 39)。 さらに、中枢神経系でのAR発現を欠く雄マウスは、依然として雄性行動や縄張り意識を示すことから（40）、一般に「雄」と考えられている行動には、アンドロゲンのエストロゲンへの芳香化とそれに続くエストロゲンのERへの作用が不可欠であることが示されている
最終的に、エストロゲンは性的・攻撃的行動における作用以外にも雄脳で重要な役割を果たすと考えられている。 男性の小脳におけるエストラジオールの局所的な産生は、視力を安定させるために目と頭の動きを調整する前庭-眼反射の適応に重要であるように思われる(41)。 また、エストロゲンは、雌では海馬のERαを介して、雄マウスの海馬ではERβを介して空間記憶を増強する(42)。 これらの研究は、中枢神経系におけるエストロゲンの産生と作用は多様であり、エストロゲンを介したプロセスがさらに発見される可能性が高いことを示している。
脂肪とメタボリックシンドローム。 アロマターゼの変異を持つ男性は、しばしば低HDLコレステロール、高LDLコレステロール、トリグリセリドと内臓脂肪の増加、およびグルコースホメオスタシス障害を示す（8、24）。 これらの脂質異常は、エストロゲンによる治療で回復する(8)。 アロマターゼ欠損の男性や先に述べたERα変異のある人は、内皮機能の低下とプラーク形成を含む動脈硬化の早期進行を示す。 エストロゲン補充により、1人の患者ではこれらの状態が解消された(24)。 これらの男性の何人かで報告された肝脂肪症は、トリグリセリドの上昇の結果かもしれない（24）。
内臓脂肪の増加は、テストステロン合成を防ぐためにGnRHアゴニストを受けた若い男性と同様に、アロマターゼまたはERα突然変異を持つ男性の多くで指摘されている。 後者のグループでは、テストステロンの補充によって筋肉量の増加が促進され、体脂肪の発生が減少したが、テストステロンとアロマターゼ阻害剤のアナストラゾールを一緒に投与しても内臓脂肪の形成の抑制は見られなかったことから、エストロゲンがこの結果を媒介することが示唆された（29）。 エストロゲンは、哺乳類においていくつかの方法で内臓脂肪の形成を抑制する。 最も注目すべきは、マウスにおいて、ERαを介してエストロゲンが多能性幹細胞の脂肪細胞系へのコミットメントを抑制することである(43)。 脂肪組織におけるアロマターゼの作用は、男性における循環エストロゲンの主要な供給源であるため、脂肪細胞における局所エストロゲンシグナル伝達は、それ自身の産生を調節する上で主要な役割を果たすと思われる（44）。 エストロゲンはまた、エネルギーの摂取と排出を調節することによって、体重と脂肪の形成に直接影響を与える可能性がある。 遺伝学的マウスモデルにおいて、視床下部の特定領域からERαを喪失すると、過剰な食物摂取とエネルギー消費の減少が生じる（45）。 さらに、ERα欠損マウスを用いた研究では、エストロゲンは、雌雄ともに肝臓、筋肉、脂肪におけるインスリン作用を増強することが示されている（46）。 膵島のERαは、雄ラットにおいてSTAT3を介した脂肪酸合成酵素遺伝子の抑制を介して脂肪酸合成を抑制し、β細胞不全の予防に寄与している(47)。 アロマターゼ遺伝子欠損マウスの雌雄にストレプトゾトシンを投与すると（β細胞のアポトーシスを引き起こす）、エストロゲン／ERαはβ細胞死を抑制しインスリン分泌を持続させる（48）。 雌マウスでは、中枢神経系の核内ERαがインスリン感受性を維持するのに役立ち、一方、核内ERαの欠損は、頸動脈に注入されたグルコースの脳内インスリン分泌調節能力を雄マウスでのみ損なわせる（49）。 これらの知見は、ERαが雌雄両方のマウスにおいて、正常なグルコースホメオスタシスを正に制御する役割を担っていることを示すものである。 このことは、アロマターゼ遺伝子変異を持つ男性におけるグルコースホメオスタシス障害（9, 11）と一致する。 しかし、マウスのERα欠失モデルでも前述の男性ヒトでも、糖尿病の証拠はなく、性ステロイド受容体の中程度の調節機能を示している。
アロマターゼ欠損男性やERα変異男性も高血圧などの代謝症候群の徴候を示している。 エストロゲン投与は、インスリン抵抗性や耐糖能異常の改善など、これらの障害の多くを逆転させた(24)。 興味深いことに、ERβ-KOオス・メスマウス（特にC-ERβ-KO）は加齢とともに高血圧になることから（32）、このERアイソフォームは血圧の正常化にも寄与している可能性が示唆される。 マウスでは、脂肪細胞に限局したERαの欠失は、脂肪ニッチにおける線維化および炎症のマーカーの増加、ならびに全体的なグルコース恒常性の障害をもたらし、その影響は男性においてより顕著であった(50)。
まとめると、メタボリックシンドロームの様々な側面は、明らかに男性の疾患モデルマウスにおいて改善されているが、示唆的ではあっても、それが男性にも及ぶかはさらなる判断を要する。 正常なヒト前立腺では、ERαとERβの両方が、それぞれ主に間質および上皮で発現している（51）。 ERαは、一般に正常および悪性前立腺において増殖性があるとされ、ネズミのモデルでは前がん病変やがんの発生に寄与しているとされている。 これに対し、ERβは、ERαによる増殖を抑制しつつ上皮分化を維持することで、正常な発生を促し、少なくとも初期には前立腺癌の発生抑制因子として作用する。 合成エストロゲンであるジエチルスチルベストロール（DES）は、視床下部-下垂体軸へのフィードバックを通してアンドロゲン生成を抑制し、1960年代から1970年代にかけて前立腺癌の治療に成功した（52）。 しかし、その血栓促進作用のために、DES投与患者に心筋梗塞が多く発生した。 ERαアゴニスト（53）または選択的ERモジュレーター（54）を用いた臨床試験では、前立腺癌の治療に関して、この悪性腫瘍における包括的研究を正当化するほどインパクトのあるエビデンスは得られていない。 これは、核内ERが、腫瘍のステージに応じて、無数の方法で核内ARと連動する複雑さを反映していると思われる。 さらに、腫瘍抑制または腫瘍促進機能を持つ様々なERβアイソフォームが存在する(55)。 ERβアイソフォームの切り替えは、男性の去勢抵抗性前立腺癌や転移性前立腺癌で観察されており、おそらくこの悪性腫瘍の様々なタイプにおけるERβ作用の二面性を説明するものであろう。 興味深いことに、ヒトにおける最近の研究では、ERβの高発現は多くの前立腺癌で起こり、良好な予後と相関している（56）。一方、エストラジオールまたはエストロンの高レベルは、おそらくERαでの作用を通じて、去勢抵抗性前立腺癌の発症までの時間の短縮と有意に相関している（57）。 アロマターゼKOマウスでは、ERβアゴニストは、前立腺内の間質細胞、管腔細胞、上皮細胞のアポトーシスを誘発する。 この受容体のアゴニストは、マウスの患者由来のGleason-7異種移植組織を用いて、間質および上皮前駆細胞にもアポトーシスを誘導する。 この過程は、TNF-αを介したカスパーゼ-8のアップレギュレーションによって媒介される(58)。 前立腺におけるERの重要性を認識し、インターベンションパラダイムが開発され続けている
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