DISCUSSION
Marc Tribble, md: この患者さんは、確かに第VIII因子インヒビターによる後天性血友病Aでした。 凝固プロファイルでPTTが単独で上昇したため、この患者さんの病態が診断されました。 他の凝固パラメータは正常でした。 次に行われた検査は、各因子レベルのチェックで、第VIII因子の活性が正常値の7％と低いことが判明しました。 因子阻害剤のスクリーニングが行われ、結果は陽性で、最初は2ベセスダ単位、BUMCに転院後の再検査では4単位でした。 この検査は、患者の血漿を連続希釈したものを正常血漿と2時間インキュベートすることにより行われる。 その後、混合血漿中の第VIII因子の濃度を確認し、コントロールと比較します。 ベセスダ単位は第VIII因子の活性が50％低下する血漿希釈率です。 値の範囲は1～500ベセスダ単位です(1)。
後天性血友病Aの発症率は、年間100万人に1人から500万人に1人とまれな疾患です。 基本的にすべての凝固因子に対するインヒビターが報告されていますが、第VIII因子インヒビターが最も多く、臨床的に最も重要です。 この疾患と診断された患者の多くは>50歳であり、最近のある研究では、平均年齢が61歳であることが確認されています(2)。 この疾患は男女に等しく分布している(1)。
症例の約半数は特発性で、健康な、通常は高齢の個人に発生するものである。 残りの半数では、基礎疾患を特定することができる。 14％は産褥期、15％は関節リウマチ、12％は悪性腫瘍、10％はループス、10％は薬物反応、8％は皮膚疾患、8％は他の自己免疫疾患、7％は慢性呼吸器疾患、5％は輸血を何度も受けている、11％は他の慢性全身疾患である(3)
因子VIII阻害剤はIgGクラスの自己抗体である。 この抗体がどのように凝固カスケードを阻害するのかは不明ですが、第X因子の活性化に重要なリン脂質への第VIII因子の結合を阻害していると考えられます（1）。
一般的に後天性血友病A患者は比較的軽度の外傷後に血腫や大きな打撲傷を認めます。 我々の患者のように後腹膜に大きな血液が溜まり、左尿管を圧迫している場合もあれば、消化管出血や頭蓋内出血を起こしている場合もあります。
遺伝性血友病Aとは異なり、後天性血友病では血友病を発症することはほとんどありません（1）。 産褥期に血友病Aを発症した患者さんは、通常、出産後1〜4週間以内に発症します。 インヒビターの発症は、女性の最初の妊娠に関連して、より一般的になります。 一般に、産後の患者さんがこの疾患の診断を受け、適切な治療を受けた場合、その後の妊娠中に再発することはありません。
治療は、出血を補うための血液製剤、凝固因子および免疫抑制剤から構成されます。 ヒト血液凝固第VIII因子製剤は、一見すると理にかなった治療法のように思われますが、免疫系が第VIII因子の注入に反応して抗体濃度を高め、状況を悪化させる「高反応性」の患者さんでは危険な場合があります。 そのため、他の治療法で抗体産生を阻止している間、患者さんの血液凝固能力を維持するために、動物由来の製品であるブタ第VIII因子が使用されてきました。 豚由来第VIII因子を投与する前に、患者さんの抗体が動物由来第VIII因子と交差反応を起こさないことを確認する必要があります。 この治療法は通常、抗体価が<50 Bethesda unitsである患者さんに最も有効です。
また現在、プロトロンビン複合体濃縮製剤（例えば、Konyne、Autoplex T）は、活性型第XおよびVII因子を含む凝固因子製剤で、カスケードの阻害型内在腕をバイパスすることができます(4)。 活性化された凝固因子を投与するため、患者を血栓状態にする危険性があり、播種性血管内凝固症候群や深部静脈血栓症の徴候がないか監視する必要があります。
もう一つの治療法は、遺伝子組み換え型のVIIa因子（NovoSeven）です。 これは組織因子と反応するため、第X因子を活性化し、共通凝固カスケードを刺激し、阻害されている内在腕をバイパスすると考えられています（5）。
免疫抑制剤については、他の自己免疫疾患と同様に、ステロイドや、ほとんどの場合、細胞毒性化学療法がおこなわれています。 また、免疫グロブリンの静脈内投与が行われ、一定の成果を上げています。 免疫グロブリンの静脈内投与が行われる多くのケースと同様、正確な作用機序は不明です。 しかし、プールされたヒト免疫グロブリンに抗イディオタイプ抗体が存在し、後天性インヒビターを中和していると考えられています(1)。
プラズマフェレーシスや血漿交換はこの疾患の治療には有用でありません。 第VIII因子インヒビターは自己抗体のIgGクラスにあり、IgGの大部分は血管外に存在するため、血漿交換では効果的に除去されないため、プラズマフェレーシスではIgGを介したプロセスの治療に有効ではない。
ほとんどの患者はこれらの治療を組み合わせて受けている。 最近のある研究では、患者のインヒビター期間の中央値は18～27カ月でしたが、6～12カ月でインヒビターを消失した患者もいます(6)。
上述の患者は、手術前にPTT正常化を目指して輸血と第VIII因子輸血を受けています。 これは当初は有効でしたが、輸血を続けるうちに効果が薄れ、手術に踏み切りました。 その後、彼女はさらなる管理のためにBUMCに移された。 彼女は高用量ステロイドの投与を開始し、シクロホスファミドの静脈内投与を受けた。 さらに、病状が安定するまでノボセブンを2時間おきに点滴静注した。
後腹膜血腫は臨床的に大きな影響を与えず，その後のCT検査で縮小が確認されました． インターベンショナルラジオ専門医に相談したところ、血管を塞いで出血を止めることができました。 PTTはほぼ正常範囲に戻り、ヘマトクリットも安定し、インヒビターの連続力価は4ベセスダ単位からゼロに低下し、第VIII因子濃度も7%から17%に上昇しました。 シクロフォスファミドの2回目の投与を受け、BUMCへの転院から3週間後、つまり出産から合計7週間後に退院となりました。 彼女は外来でプレドニゾンを維持した。 数週間後の診察で、インヒビターが再発したことが指摘され、短期間再入院して免疫グロブリン静注とさらなる化学療法（ビンクリスチン）を受けた。 現在、出産から4カ月が経過し、患者さんも赤ちゃんも元気に過ごしています
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