A Practical Guide to Dermatological Drug Use in Pregnancy

C. Zip, MD, FRCPC

Department of Medicine, University of Calgary, Calgary, Alberta, Canada
ABSTRACT
Although the developing fetus was once considered protected from the outside world, we now know that it can potentially be affected by any medication given to the mother. Pomimo tej wiedzy, stosowanie leków w czasie ciąży jest powszechne, a kobiety ciężarne często zgłaszają się do leczenia chorób dermatologicznych. Omówione zostaną opcje terapeutyczne dostępne dla tych pacjentek.

Key Words:
pregnancy, congenital malformations

Dwa leki podane w połowie XX wieku kobietom ciężarnym zmieniły podejście lekarzy do stosowania leków w tym okresie. Stosowanie dietylostilbestrolu i talidomidu we wczesnej ciąży doprowadziło do katastrofalnych skutków dla narażonego potomstwa, skutków, które przez lata nie były powiązane przyczynowo. Wydarzenia te doprowadziły do opracowania przez amerykańską FDA kategorii ciążowych (patrz tab. 1), które są obecnie przypisywane przed dopuszczeniem leku do obrotu.

Mimo świadomości, że każdy lek przyjmowany w czasie ciąży może potencjalnie wpływać na płód, ostatnie wielonarodowe badanie wykazało, że 86% kobiet przyjmowało w czasie ciąży średnio 2,9 leku.1 W niniejszym artykule dokonano przeglądu możliwości leczenia różnych powszechnych zaburzeń dermatologicznych w czasie ciąży (patrz tab. 2).

Table 1: FDA Pregnancy Categories for Drugs.

Acne and Rosacea

Topical therapy is preferred for the treatment of acne during pregnancy.2 Topical erythromycin (category B), clindamycin (category B) and benzoyl peroxide (category C) are considered safe in pregnancy. Nie zaleca się stosowania miejscowej tretinoiny (kategoria C) ze względu na opisy przypadków wad wrodzonych u niemowląt, których matki stosowały tretinoinę podczas pierwszego trymestru ciąży.3,4 Ponadto niektóre z tych wad są zgodne z obserwowanymi w embriopatii wywołanej kwasem retinowym. Jednak ryzyko dla płodu, jeśli w ogóle istnieje, wynikające z nieumyślnej ekspozycji we wczesnym okresie ciąży wydaje się być bardzo małe.5 Nie zaleca się również stosowania adapalenu (kategoria C) i tazarotenu (kategoria X).

Miejscowo stosowany metronidazol (kategoria B) jest wchłaniany w minimalnym stopniu i uważany za bezpieczny w ciąży. Miejscowo stosowany kwas azelainowy (kategoria B) jest również minimalnie wchłaniany i prawdopodobnie bezpieczny w ciąży.

Tetracykliny (kategoria D) są związane z przebarwieniem zębów mlecznych, gdy są stosowane po pierwszym trymestrze, zmniejszonym wzrostem kości i toksycznym działaniem na wątrobę matki. Jest jednak bardzo mało prawdopodobne, aby niezamierzona ekspozycja w pierwszych tygodniach ciąży była szkodliwa.6 Erytromycyna (kategoria B) przez długi czas była uważana za bezpieczną w ciąży. W dwóch najnowszych badaniach szwedzkich odnotowano jednak zwiększone ryzyko wad rozwojowych układu sercowo-naczyniowego w przypadku stosowania erytromycyny doustnie we wczesnym okresie ciąży.7,8

Ustna izotretynoina (kategoria X) jest dobrze znanym teratogenem. Kobiety mogą jednak bezpiecznie zajść w ciążę po upływie 1 miesiąca od odstawienia tego leku.

Tabela 2: Bezpieczne metody leczenia schorzeń dermatologicznych w okresie ciąży.

Łuszczyca

Kortykosteroidy miejscowe (kategoria C) były szeroko stosowane podczas ciąży, chociaż odnotowano wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu u niemowlęcia, którego matka stosowała triamcynolon miejscowo w dawce 40 mg/dobę, począwszy od 12 tygodnia ciąży.9 Calcipotriene (kategoria C) wchłania się w około 6%, gdy postać maści jest stosowana na blaszki łuszczycowe i jest prawdopodobnie bezpieczny w ciąży w leczeniu zlokalizowanej łuszczycy.10

Promieniowanie ultrafioletem B jest uważane za najbezpieczniejszą terapię rozległej łuszczycy w czasie ciąży, chociaż należy unikać przegrzania podczas leczenia. PUVA jest potencjalnym teratogenem, ponieważ jest znana z działania mutagennego i indukowania wymiany chromatyd siostrzanych. Jednak w badaniach kobiet narażonych na PUVA w czasie ciąży nie odnotowano niekorzystnych wyników.11,12

Metotreksat i acitretyna należą do kategorii ciążowej X. Metotreksat może być stosowany u kobiet w wieku rozrodczym stosujących skuteczną antykoncepcję. Należy unikać zajścia w ciążę przez co najmniej jeden cykl owulacyjny po zaprzestaniu stosowania tego leku. Acitretin nie powinien być przepisywany kobietom w wieku rozrodczym.

Istnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leków biologicznych stosowanych w leczeniu łuszczycy w czasie ciąży. Badania rozrodczości na zwierzętach dotyczące alefaceptu 13 (kategoria B), mysiego analogu efalizumabu,14 i etanerceptu (kategoria B)15 nie wykazały dowodów na teratogenność. Nie zgłoszono żadnych wad wrodzonych u potomstwa kilku kobiet, które nieumyślnie zaszły w ciążę podczas przyjmowania alefaceptu lub efalizumabu (kategoria C) w badaniach klinicznych. Dostępnych jest więcej danych dotyczących wyników ciąż narażonych na etanercept ze względu na jego stosowanie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów. Wstępne dane z badania Organization of Teratology Information Services (OTIS) dotyczącego wyników ciąż u kobiet z reumatoidalnym zapaleniem stawów narażonych na terapię anty-TNF zawierały informacje o 29 kobietach narażonych na etanercept. Częstość spontanicznych poronień, przerwania ciąży i wad rozwojowych była podobna jak w grupach kontrolnych chorych i niechorujących.16

Zapalenie skóry

W niektórych badaniach ekspozycja w pierwszym trymestrze ciąży na kortykosteroidy systemowe (kategoria C) była związana z wewnątrzmacicznym opóźnieniem wzrostu i niewielkim zwiększeniem częstości występowania rozszczepu wargi z lub bez rozszczepu podniebienia.17,18 Jednak w razie potrzeby korzyści dla matki wynikające z krótkich kursów doustnych glikokortykosteroidów wydają się przewyższać ryzyko dla płodu, zwłaszcza gdy są one podawane poza pierwszym trymestrem ciąży.

Miejscowe inhibitory kalcyneuryny, takrolimus i pimekrolimus, należą do kategorii ciążowej C. Stosowanie doustnego takrolimusu u ciężarnych biorczyń przeszczepów narządów nie wiązało się dotychczas z utratą płodu lub teratogennością.5 W badaniach na zwierzętach nie wykazano teratogenności pimekrolimusu.19 Dotychczas nie ma doniesień o niekorzystnym wpływie na ciążę miejscowego stosowania takrolimusu lub pimekrolimusu.

Chlorfenramina i difenhydramina (obie kategorii B) zostały uznane za leki przeciwhistaminowe z wyboru do stosowania doustnego i pozajelitowego, odpowiednio, w ciąży,20 chociaż jedno badanie kliniczno-kontrolne wykazało związek między stosowaniem difenhydraminy w pierwszym trymestrze a rozszczepem podniebienia.21 W przypadku stosowania leków przeciwhistaminowych w ostatnich 2 tygodniach ciąży stwierdzono związek z występowaniem retrolentalnej fibroplazji u wcześniaków.

Infekcje wirusowe

W leczeniu brodawek płciowych kwas trójchlorooctowy i metody fizyczne, takie jak krioterapia, są uważane za bezpieczne w ciąży. Imikwimod (kategoria B) jest wchłaniany w minimalnym stopniu, a badania na zwierzętach oraz bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży nie wykazały szkodliwego działania na płód.22,23 Podofilina i podofilotoksyna (kategoria C) nie są zalecane do stosowania w ciąży ze względu na nieprawidłowości płodu i zgony związane ze stosowaniem u matki.24,25 Acyklowir, famcyklowir i walacyklowir mają kategorię ciążową B, a dla każdego z tych środków istnieją rejestry ciążowe. Nie przypisano ich stosowaniu w ciąży żadnych działań niepożądanych na płód lub noworodka, ale ponieważ mamy więcej danych dotyczących stosowania acyklowiru w ciąży u ludzi, niektórzy autorzy uważają go za lek z wyboru, gdy jest wskazany w ciąży.

Zakażenia grzybicze

Stosowanie miejscowych leków przeciwgrzybiczych jest uważane za bezpieczne w ciąży ze względu na znikome wchłanianie przezskórne. Badania reprodukcji na zwierzętach z zastosowaniem doustnej terbinafiny (kategoria B) nie wykazały żadnych nieprawidłowości, ale brak jest danych dotyczących ciąży u ludzi.5 Doustny flukonazol (kategoria C) przyjmowany w pierwszym trymestrze w ciągłej dawce dobowej 400 mg/dobę
lub większej wydaje się być teratogenny i związany z występowaniem nieprawidłowości dotyczących głowy i twarzy, kości i serca.26

Mniejsze dawki flukonazolu, stosowane w leczeniu kandydozy pochwy, były związane z minimalnym lub żadnym ryzykiem wystąpienia nieprawidłowości płodu. Dostępne dane dotyczące stosowania itrakonazolu u ludzi (kategoria C) wskazują na brak znaczącego ryzyka poważnych nieprawidłowości. Jednak ze względu na obawy dotyczące stosowania flukonazolu, strukturalnie pokrewnego triazolowego leku przeciwgrzybiczego, sugeruje się unikanie itrakonazolu w pierwszym trymestrze ciąży.

Zakażenia bakteryjne

Penicyliny, cefalosporyny i azytromycyna należą do kategorii ciążowej B i są ogólnie uważane za bezpieczne w ciąży. Jednak w dużym badaniu obserwacyjnym przeprowadzonym wśród odbiorców Michigan Medicaid w latach 1985-1992 zaobserwowano możliwy związek między niektórymi cefalosporynami (cefaklor, cefaleksyna, ceftriakson i cefadryna) a wadami wrodzonymi, jeśli były stosowane w pierwszym trymestrze ciąży.5

Wniosek

Leki, które są uważane za bezpieczne w ciąży, są dostępne w leczeniu powszechnych zaburzeń dermatologicznych. Znajomość tych leków jest ważna przy rozważaniu opcji leczenia zarówno u pacjentek w ciąży, jak i u kobiet w wieku rozrodczym.

1. Collaborative Group on Drug Use in Pregnancy.Medication during pregnancy: an intercontinental cooperative study. Int J Gynaecol Obstet 39(3):185-96 (1992 Nov).
2. Koren G, Pastuszak A, Ito S. Drugs in pregnancy. NEngl J Med 338(16):1128-37 (1998 Apr).
3. Navarre-Belhassen C, Blanchet P, Hillaire-Buys D,Sarda P, Blayac JP. Multiple congenital malformations associated with topical tretinoin. Ann Pharmacother32(4):505-6 (1998 Apr).
4. Colley SM, Walpole I, Fabian VA, Kakulas BA. Topical tretinoin and fetal malformations. Med J Aust 168(9):467 (1998 May).
5. Briggs GG, Freeman RK, Yakke SJ. Drugs in Pregnancy and Lactation. 7th ed. Philadelphia (PA): Lippincott Williams and Wilkins (2005).
6. Rothman KF, Pochi PE. Use of oral and topical agents for acne in pregnancy. J Am Acad Dermatol 19(3):431-42 (1988 Sept).
7. Kallen BA, Otterblad Olausson P. Maternal używania narkotyków we wczesnej ciąży i niemowlęcia wady układu krążenia. Reprod Toxicol 17(3):255-61 (2003 May-June).
8. Kallen BA, Otterblad Olausson P, Danielsson BR. Is erythromycin therapy teratogenic in humans? Reprod Toxicol 20(2):209-14 (2005 Jul-Aug).
9. Katz VL, Thorp JM Jr, Bowes WA Jr. Severe symmetric intrauterine growth retardation
   associated with the topical use of triamcinolone. Am J Obstet Gynecol 162(2):396-7 (1990 Feb).
10. Tauscher AE, Fleischer AB Jr, Phelps KC, Feldman SR. Łuszczyca i ciąża. J Cutan Med Surg 6(6):561-70 (2002 Nov/Dec).
11. Stern RS, Lange R. Outcomes of pregnancies among women and partners of men with a history of exposure to methoxsalen photochemotherapy (PUVA) for the treatment of psoriasis. Arch Dermatol 127(3):347-50 (1991 Mar).
12. Gunnarskog JG, Kallen AJ, Lindelof BG, Sigurgeirsson B. Psoralen photochemotherapy
    (PUVA) and pregnancy. Arch Dermatol 129(3):320-3 (1993 Mar).
13. Amevive® (alefacept) Product Monograph, Biogen Idec Canada Inc, 2004.
14. Raptiva® (efalizumab) Product Monograph, Serono Canada Inc, 2005.
15. Enbrel® (etanercept) Product Monograph, Immunex Corporation, 2005.
16. Chambers CD, Johnson DL, Lyons Jones K. Pregnancy outcome in women exposed to anti-
    TNF-alpha medications: the OTIS rheumatoid arthritis in pregnancy study . Arthritis Rheum 50(9): S479-80 (2004 Sept).
17. Carmichael SL, Shaw GM. Maternal kortykosteroidów stosowania i ryzyko wybranych wad wrodzonych. Am J Med Genet 86(3):242-4 (1999 Sept).
18. Rodriguez-Pinilla E, Martinez-Frias ML. Corticosteroids during pregnancy and oral clefts:
    a case-contol study. Teratology 58(1):2-5 (1998 Jul).
19. Elidel® (pimekrolimus) Product Monograph, Novartis Pharmaceuticals Canada Inc, 2003.
20. Schatz M, Petitti D. Antihistamines and pregnancy. Ann Allergy Asthma Immunol 78(2):157-9 (1997 Feb).
21. Saxen I. Letter: Rozszczep podniebienia i matki przyjmowania difenhydraminy. Lancet 1(7854):407-8 (1974 Mar).
22. Maw RD. Leczenie brodawek zewnętrznych narządów płciowych z 5% krem imikwimod w czasie ciąży: opis przypadku. BJOG 111(12):1475 (2004 Dec).
23. Einarson A, Costei A, Kalra S, Rouleau M, Koren G. The use of topical 5% imiquimod during
    pregnancy: a case series. Reprod Toxicol 21(1):1-2 (2006 Jan).
24. Karol MD, Conner CS, Watanabe AS, Murphrey KJ. Podophyllum: suspected teratogenicity from topical application. Clin Toxicol 16(3):283-6 (1980 May).
25. Chamberlain MJ, Reynolds AL, Yeoman WB. Memoranda medyczne. Toxic effect of podophyllum application in pregnancy. Br Med J 3(823):391-2 (1972 Aug).
26. Pursley TJ, Blomquist IK, Abraham J, Andersen HF, Bartley JA. Fluconazole-induced congenital anomalies in three infants. Clin Infect Dis 22(2):336-40 (1996 Feb).

.