Abnormalities of Thyroid Hormone Metabolism during Systemic Illness: The Low T3 Syndrome in Different Clinical Settings

Abstract

Nierówności hormonów tarczycy są powszechne u krytycznie chorych pacjentów. Przez ponad trzy dekady opisywano łagodną postać tych zaburzeń u pacjentów z wieloma chorobami, objętych opieką ambulatoryjną. Te zmiany w gospodarce hormonalnej tarczycy są częścią choroby pozatarczycowej i w większości przypadków pozostają w istotnym związku z rokowaniem. Główną cechą tego zespołu jest spadek stężenia wolnej trójjodotyroniny (T3) przy prawidłowym stężeniu tyreotropiny (TSH). Poziomy wolnej tyroksyny (T4) i odwrotnej T3 różnią się w zależności od choroby podstawowej. Znaczenie rozpoznania tego stanu u takich pacjentów jest oczywiste dla lekarzy praktyków różnych specjalności, zwłaszcza medycyny ogólnej, aby uniknąć błędnego rozpoznania znacznie częstszych pierwotnych zaburzeń czynności tarczycy i wskazania metod leczenia, które często nie są korzystne. W niniejszym przeglądzie skupiono się na najczęstszych chorobach przewlekłych, o których już wiadomo, że mogą przebiegać ze zmianami stężenia hormonów tarczycy w surowicy. Po krótkim przeglądzie wspólnej patofizjologii choroby nie-tarczycowej następuje prezentacja kliniczna i laboratoryjna w każdym stanie. Wreszcie, przedstawiono winietę przypadku klinicznego i krótkie podsumowanie dowodów na temat leczenia choroby nietarczycowej i przyszłych tematów badawczych, którymi należy się zająć.

1. Wprowadzenie

Zespół niskiego poziomu T3 (trijodotyroniny), znany również jako zespół choroby eutyreozy lub zespół choroby nietyreozy (NTIS), został wstępnie opisany w latach 70. ubiegłego wieku. Reprezentuje on stan zmian w gospodarce hormonami tarczycy (TH) klasycznie występujący u krytycznie chorych pacjentów, szczególnie tych przyjmowanych na oddziały intensywnej terapii. Nieprawidłowości te, z definicji, nie są związane z wewnętrznych chorób osi podwzgórze-przysadka-tarczyca, ale raczej reprezentują zaburzenia równowagi w produkcji hormonów tarczycy, metabolizmu i działania .

Cechą charakterystyczną tego zespołu jest spadek stężenia T3 w surowicy, które mogą towarzyszyć spadek stężenia tyroksyny (T4) w surowicy. Stężenie tyreotropiny (TSH) w surowicy jest zwykle prawidłowe, ale może być nieznacznie zwiększone lub nawet zmniejszone. W ostatnich dekadach zespół ten opisywano również u pacjentów z przewlekłymi schorzeniami i w warunkach opieki ambulatoryjnej. Znaczenie rozpoznawania tego stanu u takich pacjentów jest oczywiste dla lekarzy różnych specjalności, zwłaszcza medycyny ogólnej, aby uniknąć błędnego diagnozowania znacznie częstszych pierwotnych zaburzeń czynności tarczycy i wskazywania metod leczenia, które często nie są korzystne.

2. Prezentacja laboratoryjna

Wiele informacji na temat patofizjologii i głównych nieprawidłowości laboratoryjnych NTIS pochodzi z modeli zwierzęcych lub od pacjentów hospitalizowanych na oddziale intensywnej terapii. U takich pacjentów zaburzenia TH zwykle wykazują dwie wyraźne fazy czasowe. W pierwszej fazie dominują ostre zmiany w obwodowym metabolizmie hormonów tarczycy. W drugiej fazie dominują zaburzenia pochodzenia neuroendokrynnego .

U pacjentów objętych opieką ambulatoryjną prezentacja często zawiera elementy obu faz. Spadek poziomu T3 jest zawsze obecny, a diagnoza powinna być podejrzewana, jeśli niski poziom T3 występuje jednocześnie z niskim lub prawidłowym TSH. Często dochodzi również do wzrostu poziomu odwrotnej T3 (rT3), a spadek stosunku T3/rT3 jest uważany za najbardziej czuły parametr w diagnostyce NTIS. Jest to nieco skomplikowane w rutynowej opiece klinicznej, ponieważ rT3 nie jest częścią profilu hormonów tarczycy. Wartość oznaczeń wolnej T4 w NTIS jest kwestią dyskusyjną, ponieważ na wynik ma duży wpływ zastosowana metoda laboratoryjna. Związek pomiędzy TH a rokowaniem jest niezmienny w różnych stanach niekrytycznych. Główne nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą być zidentyfikowane w najczęstszych sytuacjach klinicznych związanych z NTIS zostaną omówione w odpowiednich sekcjach poniżej.

3. Patofizjologia

W pacjentów z chorobami niekrytycznymi dominują obwodowe nieprawidłowości w konwersji hormonów. Nieprawidłowości te lepiej odzwierciedlają relacje T3/rT3 i FT3/rT3, potwierdzając działanie mechanizmów obwodowych sprzyjających zmniejszonej aktywacji hormonów tarczycy i zwiększonej ich inaktywacji.

Obwodowy metabolizm TH jest uwarunkowany działaniem trzech selenodezodinaz (D1, D2 i D3), które katalizują wzajemną konwersję różnych jodotyronin. Badania u krytycznie chorych pacjentów wykazały zmniejszoną aktywność D1 w wątrobie i mięśniach szkieletowych, zwiększoną aktywność D2 w mięśniach szkieletowych oraz zwiększoną aktywność D3 u pacjentów z ostrym zawałem serca. Zmniejszona produkcja T3 z T4 wynikająca z niskiej aktywności D1 w połączeniu ze zwiększoną produkcją rT3 ze zwiększonej aktywności D3 generuje klasyczny wzór niskiego T3 i zwiększonego rT3, jednocześnie wyjaśniając, dlaczego w niektórych warunkach można znaleźć wyższe poziomy T4 .

Dodatkowo, nieprawidłowa produkcja globuliny wiążącej tarczycę (TBG) jest potencjalną przyczyną zmian hormonów tarczycy u pacjentów z NTIS, zwłaszcza jeśli mierzona jest całkowita T3 lub T4. Zazwyczaj pacjenci z NTIS mają niski poziom TBG . W niektórych przypadkach, takich jak zespół nerczycowy, masywna utrata białka może być czynnikiem przyczyniającym się do tego . Choroby, które wpływają na wątrobę i pacjentów z HIV mogą wykazywać podwyższone poziomy TBG, które uczyniłyby interpretację danych laboratoryjnych trudniejsze. Pojawienie się pomiaru wolnej T3 prawie wyeliminowało ten problem, ponieważ nawet warunki z wysokim poziomem TBG wykazują niski poziom wolnej T3 w surowicy podczas NTIS. Pacjenci leczeni cytokinami prozapalnymi również wykazują obniżone poziomy TBG, które są normalizowane po przerwaniu leku .

Cytokiny prozapalne są często podwyższone w NTIS i wykazano, że korelują odwrotnie z poziomem hormonów tarczycy w krytycznie chorych, jak również u pacjentów z chorobami przewlekłymi .

Ponadto, cytokiny te są prawdopodobnie zaangażowane w tłumienie osi podwzgórze-przysadka często postrzegane w NTIS . Produkcja hormonu uwalniającego tyreotropinę (TRH) mRNA jest zmniejszona u pacjentów z NTIS, ale nie w tych, którzy zmarli z bezpośrednich przyczyn zewnętrznych. Zwiększona aktywność przysadki D2 została wykazana i może być czynnikiem przyczyniającym się do tej nieprawidłowości. Więcej T3 produkowanego lokalnie przez ten enzym może uczynić przysadkę eutyreozą nawet w obliczu uogólnionej niedoczynności tarczycy, z niskim poziomem krążącego T3. Ponieważ większość przewlekłych chorób ambulatoryjnych niesie ze sobą silny komponent zapalny, jest bardzo prawdopodobne, że wiele (jeśli nie wszystkie) z tych mechanizmów są obecne w tych sytuacjach. Związek między cytokinami prozapalnymi a poziomem hormonów tarczycy wykazano u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc i cukrzycą .

Ważnym czynnikiem, o którym warto wspomnieć jest to, że pacjenci z przewlekłymi chorobami ogólnoustrojowymi są często leczeni kilkoma lekami, które mogą wpływać na metabolizm hormonów tarczycy . Wśród przykładów sytuacji, w których choroby ogólnoustrojowe wpływające na metabolizm TH współistnieją ze stosowaniem leków, które również zmieniają metabolizm TH, można wymienić pacjentów z chorobami serca lub wątroby przyjmujących beta-blokery, pacjentów z niewydolnością serca otrzymujących amiodaron oraz pacjentów z zaburzeniami psychicznymi leczonych litem i/lub lekami wpływającymi na metabolizm wątrobowy TH. Dyskusja na ten temat wykracza poza zakres tego przeglądu, ale to zastrzeżenie powinno być brane pod uwagę przy interpretacji wyników badań czynności tarczycy u pacjentów z przewlekłymi schorzeniami.

4. Choroba nietyroidalna w różnych warunkach klinicznych

NTIS jest zgłaszana w różnych sytuacjach, nawet gdy pacjenci są wystarczająco zdrowi, aby być widziani w warunkach ambulatoryjnych. W tym rozdziale dokonujemy przeglądu najczęstszych stanów związanych z nieprawidłowościami w poziomie hormonów tarczycy, które są zgodne z łagodną lub atypową postacią NTIS. Tabela 1 zawiera podsumowanie nieprawidłowości laboratoryjnych występujących w tych sytuacjach.

4.1. Deprywacja kaloryczna

Zmiany poziomu TH podczas długotrwałego postu są związane z dwoma głównymi czynnikami: zmianami podstawowego wydatku energetycznego i poziomu leptyny.

Podczas deprywacji kalorycznej uważa się, że spadek stężenia T3 w surowicy jest odpowiedzią adaptacyjną ukierunkowaną na oszczędzanie energii i białka w celu przetrwania ostrego bodźca stresowego. Wynika on z obwodowego hamowania metabolizmu T4 i zmniejszonej odpowiedzi TSH na podwzgórzowy TRH. Wykazano, że w diecie hipokalorycznej dochodzi do spadku stężenia T3, przy jednoczesnym przejściowym wzroście wolnej T4. Zwiększone rT3 obserwuje się w ciągu pierwszych dwóch tygodni, po czym następuje normalizacja. Normalizacja poziomu rT3 nastąpiła równolegle z obniżeniem stężenia T3. Podwyższenie poziomu rT3 w surowicy jest związane ze zmniejszonym katabolizmem przez dejodynazy, a nie zwiększoną produkcją z T4. Spadek stężenia T3 jest wynikiem zmniejszonej konwersji z T4. Zmniejszona dostępność ATP podczas postu może upośledzać wychwyt T4 przez wątrobę, jak również obwodową dejodynację. Całkowity i wolny T4 są w granicach normalnych stężeń .

Najnowsze dowody wskazują, że oprócz zmniejszonej konwersji T4 do T3 podczas postu, supresja osi podwzgórze-przysadka-tarczyca jest postrzegana . Leptyna jest ważnym czynnikiem w tym względzie, ponieważ jego poziom spada w porozumieniu z utratą wagi. Wykazano, że leptyna stymuluje wydzielanie TSH, co może pomóc w wyjaśnieniu podwyższonego poziomu TSH, często stwierdzanego u osób otyłych. Pacjenci, którzy mają uszkodzony receptor leptyny z powodu mutacji genetycznych, wykazują zmniejszone wydzielanie hormonów przysadkowych, z opóźnionym dojrzewaniem i zmniejszonym wydzielaniem TSH. Zapobieganie wywołanemu głodzeniem spadkowi poziomu leptyny poprzez podawanie egzogennej leptyny może znacznie stępić nieprawidłowości w poziomie TH w tej sytuacji. Wydaje się, że u ludzi, w przeciwieństwie do tego, co obserwuje się w modelach zwierzęcych, minimalny poziom leptyny w surowicy jest niezbędny dla odpowiedniej funkcji przysadki mózgowej, a utrzymanie leptyny powyżej tego progu zapobiega spadkowi poziomu hormonów tarczycy, jak również innych osi hormonalnych powszechnie obserwowanych podczas długotrwałego postu. Z drugiej strony, niektóre ostatnie modele zwierzęce NTIS wykazały, że aktywność wewnątrzwątrobowej D3 jest zwiększona niezależnie od funkcji nerwu autonomicznego .

4.2. Zakażenie HIV

Zakażenie HIV i NTIS są związane nie tylko z przewlekłym stanem zakażenia, ale także ze stanem katabolicznym wynikającym z samej choroby i jej zakażeń oportunistycznych. Spadek stężenia T3 w surowicy krwi stwierdza się nawet u 20% pacjentów będących nosicielami wirusa i u 50% tych, u których występuje infekcja oportunistyczna. Dla tej grupy pacjentów charakterystyczne są pewne cechy szczególne. W tej populacji często obserwuje się obniżony poziom T3 przy jednoczesnym wysokim poziomie TBG. Dodatkowo, poziom TBG wzrasta w miarę postępu choroby, ale pacjenci o złym rokowaniu mają zwykle niezmieniony poziom TBG. Innym ciekawym odkryciem, charakterystycznym dla tej populacji, jest niski poziom rT3. Niskie rT3 zwykle wzrasta do normalnego poziomu podczas hospitalizacji z powodu infekcji oportunistycznych.

Jest kilka pułapek innych niż NTIS, które mogą współistnieć u pacjenta z infekcją HIV podczas analizy wyników badań czynności tarczycy, takich jak naciekanie tarczycy przez patogeny oportunistyczne (np. P. jirovecii), utrata masy ciała, leki i zespół rekonstytucji immunologicznej. Częstość występowania przeciwciał przeciwtarczycowych, choć niska, wzrasta po leczeniu i wynikającej z niego rekonstytucji immunologicznej i może być potencjalnym czynnikiem zakłócającym. Zaburzenia funkcji tarczycy są częstsze u pacjentów poddawanych wysoce aktywnej terapii antyretrowirusowej (HAART). Najczęstszą nieprawidłowością jest subkliniczna niedoczynność tarczycy, a FT4 jest niższe w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej. W jednym z badań HAART, a zwłaszcza stosowanie stavudyny, było związane z subkliniczną niedoczynnością tarczycy .

Utrata masy ciała jest powszechna u pacjentów z HIV, a jedno z badań wykazało, że najbardziej niedożywieni pacjenci prezentowali najniższe stężenie T3 w surowicy. Pacjenci są z reguły klinicznie w stanie eutyreozy, a nieprawidłowości w poziomie hormonów tarczycy są prawdopodobnie odzwierciedleniem stopnia zaawansowania choroby .

4.3. Choroby serca

Hormony tarczycy są ważnymi modulatorami kilku funkcji serca, takich jak częstość akcji serca, rzut serca, systemowy opór naczyniowy i inotropizm. Nieprawidłowości w poziomie hormonów tarczycy są często postrzegane w sytuacjach niedokrwienia serca i zastoinowej niewydolności serca i po operacji bypass .

W przypadkach ostrego zawału serca, spadek T3, T4, i TSH poziomów i wzrost rT3 zostały zgłoszone. Stosunek rT3/TT3 jest proporcjonalny do ciężkości przypadku. Całkowite i wolne formy T3 są również niskie po zatrzymaniu krążenia spowodowanym niedokrwieniem w porównaniu do pacjentów z niepowikłanym zawałem serca. Ponadto pacjenci, u których zatrzymanie krążenia trwało dłużej, wykazywali niższe stężenie TT3 i FT3 niż ci, u których czas resuscytacji był krótszy. Dodatkowo, testy funkcji tarczycy normalizują się po dwóch tygodniach u pacjentów, którzy w pełni wracają do zdrowia. Stres oksydacyjny prawdopodobnie odgrywa główną rolę w patofizjologii nieprawidłowości hormonów tarczycy w ostrym niedokrwieniu mięśnia sercowego, ponieważ małe badanie kliniczne wykazało zdolność leku przeciwzapalnego do zapobiegania NTIS w tym ustawieniu .

W zastoinowej niewydolności serca, częstość występowania NTIS wynosi około 18%, ale może być tak wysoka, jak 23% . Pacjenci z wyższą punktacją ciężkości zwykle rozwijają bardziej wyraźne nieprawidłowości w badaniach czynności tarczycy niż ci mniej objawowi. Niskie stężenie T3 było związane z wyższą śmiertelnością u pacjentów hospitalizowanych z powodu niewydolności serca, a stężenie wolnej T3 w surowicy było silniejszym predyktorem śmiertelności niż ustalone czynniki ryzyka, takie jak LDL-cholesterol, wiek i frakcja wyrzutowa lewej komory. Stężenia T3 korelowały z systemem klasyfikacji New York Heart Association .

4.4. Choroby nerek

Nerki odgrywają ważną rolę w metabolizmie i wydalaniu hormonów tarczycy. Dlatego nie jest zaskakujące, że choroby nerek mogą powodować nieprawidłowości w osi hormonów tarczycy .

W zespole nerczycowym, gdy białkomocz jest większy niż 3 g/24 godziny z towarzyszącą hipoalbuminemią, hipercholesterolemią i obrzękami, stężenia T3 w surowicy są niskie. Utrata TBG z moczem, obok innych białek, mogłaby uzasadniać takie zmiany. Jednak u chorych z zespołem nerczycowym, ale z zachowaną funkcją nerek, stężenie TBG mieści się w granicach normy, a spada tylko przy upośledzonej funkcji nerek. Odwrócona T3 jest zwykle prawidłowa, co kontrastuje z innymi sytuacjami NTIS, kiedy rT3 jest często podwyższona. Wolne T3 i T4 są zwykle normalne, a suplementacja hormonów tarczycy jest zarezerwowana tylko dla sytuacji podwyższonego TSH, w wyniku nadmiernej utraty hormonów tarczycy z moczem, lub jeśli niskie T4 jest obecny z powodu stosowania wysokich dawek kortykosteroidów w leczeniu zespołu nerczycowego .

W przypadkach terminalnej choroby nerek, prawie całkowita utrata filtracji nerek zmienia oś podwzgórze-przysadka-tarczyca i powoduje nieprawidłowości w obwodowym metabolizmie hormonów tarczycy . Podobnie jak w innych sytuacjach klinicznych, w których dochodzi do NTIS, obserwuje się spadek konwersji T4 do T3 z wynikającym z tego niskim stężeniem T3 w surowicy. Podobnie jak to obserwuje się w zastoinowej niewydolności serca, niższe stężenie T3 w surowicy przewiduje śmiertelność u pacjentów poddawanych hemodializie. Poziom rT3 w surowicy jest często prawidłowy, jak w przypadku zespołu nerczycowego, a konwersja T4 do rT3 jest niezmieniona. Całkowite i wolne T4 są zwykle w zakresie referencyjnym lub łagodnie obniżone. Wolna T4 może być nieznacznie podwyższona w przypadku stosowania heparyny w celu uniknięcia krzepnięcia krwi w aparacie do hemodializy. Hemodializa nie koryguje zaburzeń równowagi hormonów tarczycy w niewydolności nerek, ale można to osiągnąć za pomocą przeszczepu nerki .

4.5. Choroby wątroby

Normalna czynność wątroby jest niezbędna do odpowiedniego metabolizmu hormonów tarczycy. Wątroba jest głównym narządem odpowiedzialnym za konwersję T4 do T3 (poprzez działanie dejodynazy typu 1), syntezę TBG, wychwyt T4 oraz wtórne uwalnianie T4 i T3 do krążenia. Nieprawidłowości w surowicy hormonów tarczycy są często spotykane w przypadkach marskości wątroby, ostrego zapalenia wątroby i przewlekłej choroby wątroby .

W przypadkach marskości wątroby, najczęstszym znaleziskiem jest niski TT3 i FT3 w połączeniu z podwyższonym rT3. Stosunek surowicy TT3/rT3 jest odwrotnie proporcjonalny do stopnia zaawansowania choroby. Wolne T4 może być podwyższone, podczas gdy TT4 może być obniżone z powodu niskiego poziomu TBG i syntezy albumin. TSH jest zwykle prawidłowe lub łagodnie podwyższone, ale pacjenci mają eutyreoidalną prezentację kliniczną.

Zmiany stwierdzane w ostrym zapaleniu wątroby różnią się od innych form choroby wątroby. Podwyższona TBG jest konsekwencją jej wątrobowego uwolnienia jako białka ostrej fazy. W konsekwencji całkowite T3 i T4 są zwykle podwyższone, podczas gdy wolne formy hormonów tarczycy pozostają w granicach normy. Może wystąpić łagodne podwyższenie rT3, natomiast TSH jest najczęściej prawidłowe .

W przewlekłych chorobach wątroby zaburzenia gospodarki hormonalnej tarczycy bardziej przypominają te występujące w ostrym zapaleniu wątroby niż te stwierdzane w marskości wątroby. Przykładami badanych chorób wątroby są pierwotna żółciowa marskość wątroby i autoimmunologiczne zapalenie wątroby. W tych chorobach stężenie TBG w surowicy jest wysokie, podobnie jak TT4 i TT3. Natomiast stężenie FT3 i FT4 w surowicy jest niskie. Trudności w ocenie hormonów wynikają z faktu, że oba schorzenia mają podłoże autoimmunologiczne i wykluczenie autoimmunologicznego zapalenia tarczycy jest uzasadnione. Warto zauważyć, że nieprawidłowości hormonów tarczycy stwierdzone w tych chorobach nie są związane z rokowaniem .

4.6. Choroby układu oddechowego

Niektórzy autorzy znaleźli dowody na istnienie NTIS w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc. Karadag i wsp. w badaniu obejmującym 83 pacjentów w stabilnym stanie klinicznym, 20 z ostrymi zaostrzeniami oraz 30 zdrowych osób zaobserwowali, że pacjenci ze stabilną chorobą mieli poziom FT3 o 25% niższy niż zdrowi ochotnicy, bez różnic w TSH czy FT4. Spadek poziomu FT3 był związany ze wzrostem stężenia interleukiny 6 i czynnika martwicy nowotworów alfa. Ostre zaostrzenia prowadzą do dalszych spadków poziomu FT3 i niewielkiego spadku poziomu TSH, z których wszystkie powróciły do poziomu podstawowego po stabilizacji klinicznej.

Podczas infekcji gruźliczej w jednym z badań wykazano, że poziom T3 jest niski u ponad 50% pacjentów, bez zmian w poziomie TSH, T4 lub TBG w surowicy. Po krótkim okresie leczenia poziomy T3 zostały przywrócone do normalności, a poziomy TBG wzrosły do ponadnormalnych poziomów w porównaniu do grupy kontrolnej przyjmującej leczenie profilaktyczne. Chociaż mogło to być przypisane do zapalenia wątroby wywołanego lekami, tylko u jednego pacjenta zdiagnozowano ten stan.

4.7. Cukrzyca

Alteracje osi hormonów tarczycy zostały wykazane u pacjentów z cukrzycą (DM). Niektórzy autorzy stwierdzali obniżone stężenie TT3 i w kilku przypadkach TT4 w surowicy, przy jednoczesnym podwyższonym stężeniu rT3 i niskim lub nieprawidłowo prawidłowym TSH. Porównywalne nieprawidłowości stwierdzono u pacjentów z DM typu 1, szczególnie w obecności złej kontroli glikemii, czego wyrazem jest podwyższony poziom hemoglobiny glikowanej. Podobne korelacje stwierdzono u pacjentów z typem 2 DM, zwłaszcza gdy hemoglobina glikowana wynosiła powyżej 12% .

W interesującym badaniu przeprowadzonym przez Kabadi u pacjentów z niedawno rozpoznanym typem 2 DM i hemoglobiną glikowaną powyżej 10.8% stwierdzono podwyższony poziom rT3 i niski poziom T3, ale te nieprawidłowości zostały całkowicie odwrócone po przywróceniu dobrej kontroli metabolicznej.

Jako że zarówno typ 2 DM, jak i NTIS prezentują silną patogenezę zapalną, nie jest zaskakujące, że subkliniczny stan zapalny obecny w otyłości i typie 2 DM jest skorelowany z poziomem hormonów tarczycy w surowicy. Ostatnie prace wykazały, że rT3, obwód talii i białko C-reaktywne o wysokiej czułości były wzajemnie powiązane u pacjentów z typem 2 DM. W innym badaniu, w podgrupie pacjentów z typem 2 DM, stężenie rT3 w surowicy było podwyższone tylko u osób z wcześniejszą chorobą sercowo-naczyniową, taką jak dławica piersiowa lub udar mózgu. Byli to również pacjenci wykazujący największy wzrost poziomu hs-CRP. W obu badaniach nie stwierdzono zależności między HbA1c a stężeniem hormonów tarczycy. Dlatego też zła kontrola glikemii może nie być jedyną przyczyną zaburzeń hormonów tarczycy u pacjentów z DM. W jednym z ostatnich badań stwierdzono, że nieprawidłowości w zakresie stosunku FT4/rT3 i FT3/rT3 u pacjentów z cukrzycą typu 1 i typu 2 były związane z wyższym stężeniem w surowicy markerów prozapalnych związanych z NTIS, takich jak IL-6, podczas gdy HbA1c była związana z wyższym FT4/FT3 tylko u pacjentów z cukrzycą typu 1. Dane te sugerują, że w cukrzycy główny proces patofizjologiczny może być związany z nieprawidłową aktywnością dejodynazy. Nieprawidłowości w aktywności dejodynazy typu 2 były związane z częstszym występowaniem cukrzycy typu 2 i zwiększoną insulinoopornością .

4.8. Choroby psychiczne

Nieprawidłowości w profilach hormonów tarczycy nie są rzadkością u pacjentów z chorobami psychicznymi, zwłaszcza jeśli wymagana jest hospitalizacja. Główne zaburzenia związane z NTIS u tych pacjentów to zespół stresu pourazowego, schizofrenia i duża depresja. Zaburzenia psychiczne są wyjątkowe, ponieważ prezentują wysokie poziomy T3 i / lub TSH, w przeciwieństwie do niskich poziomów hormonów tarczycy i TSH występujących w innych ostrych i przewlekłych chorobach.

W zespole stresu pourazowego, pacjenci mogą prezentować łagodne wzrosty całkowitego stężenia T3 w surowicy, ale FT3, FT4 i TSH są zwykle normalne . U osób przyjętych z powodu ciężkiej psychozy, około 1 na 10 będzie prezentować nieprawidłowości funkcji tarczycy. Najczęstszym z nich jest wysoki poziom T4 i TSH, symulujący profil pacjentów z guzami przysadki produkującymi TSH lub opornością na hormony tarczycy. W przeciwieństwie do tego, co dzieje się w dwóch ostatnich stanach, hormony tarczycy i TSH zwykle normalizują się spontanicznie w ciągu 7 do 10 dni w ostrej psychozie i zaleca się podejście zachowawcze przy ocenie takich pacjentów .

Pacjenci z dużą depresją mogą mieć stężenia TSH i T4 w normalnym zakresie, chociaż wykazujące wyższe poziomy w porównaniu z dopasowanymi kontrolami, a także niskie poziomy TSH stymulowanego TRH . Może to wynikać ze zmniejszonej ekspresji TRH mRNA w podwzgórzu.

5. Leczenie

Leczenie zaburzeń hormonów tarczycy u pacjentów z NTIS jest równie kontrowersyjne jak ich fizjologiczna interpretacja. Dostępnych jest niewiele badań klinicznych oceniających substytucję hormonów tarczycy w tej sytuacji i prawie wszystkie zostały przeprowadzone u krytycznie chorych pacjentów.

Jedno badanie oceniało efekty substytucji tyroksyną w dawce 150 mcg/dobę w czterech dawkach podzielonych na 2 dni u pacjentów z ostrą niewydolnością nerek. Jedyną napotkaną różnicą był poziom TSH, a grupa leczona wykazywała większą śmiertelność.

Szczególnie interesujące są badania przeprowadzone u pacjentów z chorobami serca poddanych rewaskularyzacji wieńcowej, które wykazały wzrost rzutu serca i mniejsze zapotrzebowanie na wazopresory podczas powrotu do zdrowia, ale bez innych efektów. Pacjenci z zaawansowaną niewydolnością serca reagowali na podawanie T3 spadkiem stężenia noradrenaliny, aldosteronu i przedsionkowego peptydu natriuretycznego w surowicy, a także zmniejszeniem częstości akcji serca i poprawą funkcji lewej komory bez większych skutków ubocznych. Warto zauważyć, że leczenie ogólnoustrojowego zapalenia może również zapobiec nieprawidłowościom typowym dla NTIS, jak wykazano w niedawnym badaniu u pacjentów z ostrym niedokrwieniem mięśnia sercowego .

Zastąpienie hormonu tarczycy w NTIS zapobiega podwyższeniu TSH, które jest oczekiwane w fazie zdrowienia pierwotnej choroby . Ponieważ zmniejszona konwersja T4 do T3 jest obecna w większości przypadków NTIS, niektórzy autorzy opowiadają się za tym, że jeśli leczenie jest uzasadnione, powinno obejmować T3 lub połączenie T4 i T3.

Możliwe jest, że leczenie w ostrych sytuacjach, w których uważa się, że zmniejszona T3 jest właściwą odpowiedzią adaptacyjną na stres, może być szkodliwe, podczas gdy wymiana hormonów tarczycy w warunkach przewlekłego niskiego T3 może być korzystna, zwłaszcza u pacjentów z chorobami serca. Warto jednak zauważyć, że nie ma randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych oceniających efekty suplementacji hormonów tarczycy w takich sytuacjach i dlatego leczenie tych pacjentów nie jest zalecane.

6. Wnioski i perspektywy na przyszłość

Zaburzenia hormonów tarczycy charakteryzujące NTIS w różnych warunkach klinicznych są złożone i mają wieloczynnikowe pochodzenie. Istnieją znaczne różnice w prezentacji laboratoryjnej, w zależności od choroby podstawowej. Podobnie jak u pacjentów z ostrymi i cięższymi chorobami, nasilenie zaburzeń hormonów tarczycy u pacjentów z chorobami przewlekłymi reprezentuje ciężkość choroby podstawowej i utrzymuje ścisłą korelację z rokowaniem w większości przypadków. Wymiana hormonów tarczycy u takich pacjentów jest nadal w dużej mierze dyskusyjna, ponieważ większość badań została przeprowadzona u pacjentów z ostrymi zaostrzeniami. Pacjenci z chorobami serca najprawdopodobniej odniosą korzyści z takiego leczenia, ale należy to potwierdzić w badaniach klinicznych o odpowiedniej mocy. Leczenie ukierunkowane na inne aspekty NTIS, takie jak ogólnoustrojowy stan zapalny, może przynieść korzyści w zapobieganiu wystąpieniu zaburzeń hormonów tarczycy i również wymaga dalszych badań.

7. Przypadek kliniczny

Mężczyzna, 61 lat, leczony z powodu zastoinowej niewydolności serca od 2008 roku z powodu zawału mięśnia sercowego, przez ostatnie 6 miesięcy doświadczał stopniowego pogarszania się duszności i obrzęków kończyn dolnych, pomimo częstej optymalizacji leków. W badaniu laboratoryjnym w związku z pogarszającymi się objawami stwierdzono TSH 4,3 IU/L (RV: 0,5-4,5 IU/L), wolne T4 21 pmol/L (RV 10-23 pmol/L) i wolne T3 2,5 pmol/L (RV 3,5-6,5 pmol/L). W badaniu echokardiograficznym stwierdzono poszerzone serce, frakcję wyrzutową lewej komory 28% oraz umiarkowane nadciśnienie płucne. Chory był palaczem od 30 lat, a 10 lat wcześniej rzucił palenie. Inne istotne choroby współistniejące to nadciśnienie tętnicze i hipercholesterolemia. Badanie lipidowe i profil ambulatoryjnego ciśnienia tętniczego były w granicach wartości docelowych. Jego klinicysta skierował go do oceny możliwej niedoczynności tarczycy, która mogła przyczynić się do pogorszenia czynności serca, jak również do oceny leczenia.

Wstępna ocena dała ujemne przeciwciała przeciwtarczycowe, a obraz rezonansu magnetycznego przysadki nie ujawnił żadnych nieprawidłowości. Niski poziom wolnego T3 przy prawidłowym FT4 i TSH został zinterpretowany jako forma NTIS u tego pacjenta i jako marker złego rokowania, biorąc pod uwagę historię niewydolności serca i szybko postępujące objawy w ostatnich miesiącach. Rozważano leczenie T3, ale ponieważ nie ma jednoznacznych dowodów, że leczenie hormonami tarczycy może poprawić stan lub nawet przeżycie, zdecydowano się na obserwację i zalecono dalsze badanie przyczyny dekompensacji serca.

Angiografia wieńcowa nie ujawniła nowych niedrożności, a pacjent nie miał żadnych objawów ani laboratoryjnych dowodów infekcji. Ostatecznie tomografia komputerowa ujawniła zatorowość płucną jako przyczynę pogorszenia się objawów. Pacjent został przyjęty w celu rozpoczęcia leczenia przeciwzakrzepowego i wykazywał stopniową poprawę kliniczną aż do wypisania 7 dni później. Po zakończeniu leczenia przeciwzakrzepowego duszność powróciła do poprzedniego poziomu, a oceniane echokardiograficznie ciśnienie skurczowe w prawej komorze uległo poprawie. Zlecono ponowne badanie czynności tarczycy, które wykazało TSH 4,1 IU/L; FT4 17 pmol/L; i FT3 3,1 pmol/L. Pomimo wzrostu stężenia FT3 w surowicy po leczeniu zatorowości płucnej, jego poziom pozostawał poniżej wartości prawidłowych, prawdopodobnie z powodu długotrwałej, nieodwracalnej niewydolności serca.

Interesy konkurencyjne

Autorzy nie mają nic do ujawnienia.

Podziękowania

Ta praca otrzymała finansowanie z FAPESP (Sao Paulo Research Support Foundation, Grant no. 2013/03295-1).

.