Diagnostyczne i kliniczne doświadczenie pacjentów z neurodegeneracją związaną z kinazą pantotenianową

Charakterystyka socjodemograficzna pacjentów i opiekunów

Próba składała się z 37 głównych opiekunów pacjentów z PKAN (n = 37 pacjentów) i 2 pacjentów z PKAN, w sumie 39 uczestników dostarczających danych na temat 39 pacjentów (Tabela 1). Opiekunowie i pacjenci mieszkali w Stanach Zjednoczonych (USA) (n = 35), Kanadzie (n = 3) i Niemczech (n = 1). Mediana wieku (zakres) opiekunów wynosiła 45,8 (24,1 do 67,6) lat, opiekunami były głównie kobiety (26/37; 70,3%), a opiekunami byli głównie rodzice pacjentów z PKAN (33/37; 89,2%). Większość opiekunów była spokrewniona z chorym, mieszkała z nim i była zatrudniona w pełnym lub niepełnym wymiarze godzin (tab. 1). Pacjenci (n = 39) mieli medianę (zakres) wieku 19,1 (6,4 do 42,6) lat, byli w większości rasy białej (35/39; 89,7%), byli mężczyznami (24/39; 61,5%) i nie mieszkali sami (37/39; 94,9%). Duży odsetek pacjentów stanowili studenci (19/39; 48,7%); inni byli zatrudnieni, bezrobotni lub niepełnosprawni (Tabela 1). Wykorzystując kwartyle całkowitego wyniku PKAN-ADL do zdefiniowania czterech grup stopnia upośledzenia PKAN, 9 pacjentów umieszczono w grupie o najniższym stopniu upośledzenia, 10 w grupie o drugim stopniu upośledzenia, 10 w grupie o trzecim stopniu upośledzenia i 10 w grupie o najwyższym stopniu upośledzenia. Stwierdzono tendencję do różnicy w wieku w momencie rozpoczęcia badania w całym spektrum choroby PKAN (P = 0,0739) (tab. 1). Odsetek pacjentów mieszkających z kimś innym niż rodzice lub rodzeństwo różnił się istotnie w poszczególnych grupach stopnia upośledzenia PKAN (P = 0,0222). Żadna inna charakterystyka socjodemograficzna nie różniła się istotnie między grupami ciężkości PKAN.

Historia kliniczna PKAN i droga do rozpoznania

Objawy PKAN

Najczęstszymi pierwszymi objawami lub ograniczeniami funkcjonalnymi odnotowanymi u pacjentów (często nie ograniczającymi się do jednego objawu) były trudności z chodzeniem, mową i pisaniem, a następnie kilka innych, mniej powszechnych początkowych objawów, takich jak dystonia lub problemy emocjonalne i behawioralne (Tabela 2). Odsetek pacjentów zgłaszających trudności z chodzeniem był istotnie różny (P = 0,0127), wykazując wzrost w całym spektrum ciężkości PKAN. Pierwszy objaw PKAN (tj. objaw prezentujący, który różnił się wśród pacjentów) doprowadził do pierwszej wizyty u lekarza u 56,4% (22/39) pacjentów, w zakresie od 50% pacjentów w grupie Drugiej Najniższej (5/10) i Najwyższej (5/10) do 70% pacjentów w grupie Trzeciej Najniższej (7/10).

Wiek w momencie wystąpienia objawów

Mediana wieku w momencie wystąpienia objawów wynosiła 7,0 lat. Wiek wystąpienia objawów różnił się istotnie w poszczególnych grupach ciężkości PKAN (P = 0,0007), wykazując obniżenie średniego wieku w całym spektrum choroby (ryc. 1). Średni wiek zachorowania w poszczególnych grupach ciężkości upośledzenia był bardzo zróżnicowany i wynosił od 7,0 do 20,0 lat (najniższy), od 1,0 do 18,0 lat (drugi najniższy), od 1,0 do 16,0 lat (trzeci najniższy) i od < 1,0 do 12,0 lat (najwyższy), co jest zgodne ze znaną heterogennością PKAN (tab. 2). Średnia (SD; mediana) lat od początku objawów do rozpoznania PKAN nie różniła się istotnie między grupami nasilenia PKAN (Najniższa = 3,9 , Druga Najniższa = 2,6 , Trzecia Najniższa = 5,8 , Najwyższa = 4,3 ; P = 0,6381).

Średni wiek przy wystąpieniu objawów PKAN, pierwszy MRI i badania genetyczne. MRI, magnetic resonance imaging; PKAN, pantothenate kinase-associated neurodegeneration

Pierwszy MRI i rozpoznanie PKAN

Większość pacjentów (38/39 ) miała MRI, a pierwszy MRI wystąpił w średnim (SD) wieku 10,4 (6,7) lat. Wiek przy pierwszym MRI różnił się istotnie w poszczególnych grupach ciężkości PKAN (P = 0,0150), wykazując ogólnie obniżenie średniego wieku w całym spektrum choroby (ryc. 1). Pierwsze MRI doprowadziło do rozpoznania u nieco ponad połowy pacjentów (22/39), bez istotnej różnicy między grupami ciężkości PKAN (Tabela 2).

Badania genetyczne i rozpoznanie PKAN

Badania genetyczne zostały wykonane u większości pacjentów (37/39), co doprowadziło do rozpoznania PKAN średnio w wieku 12,1 (6,9) lat. Wiek w chwili rozpoznania na podstawie badań genetycznych różnił się istotnie w poszczególnych grupach ciężkości PKAN (P = 0,0116), wykazując ogólnie obniżenie średniego wieku w całym spektrum choroby (ryc. 1). Średnia (SD; mediana) lat od wystąpienia objawów do postawienia diagnozy na podstawie badań genetycznych nie różniła się istotnie w poszczególnych grupach ciężkości PKAN (najniższa = 4,5 , druga najniższa = 3,1 , trzecia najniższa = 5,9 , najwyższa = 4,3 ; P = 0,7584).

Wizyty lekarskie w celu uzyskania diagnozy

Droga pacjenta do diagnozy obejmowała średnią (SD; mediana) 4,6 (3,5; 4,0) różnych konsultacji lekarskich przed postawieniem diagnozy, z zakresem od 1,0 do 15,0 (Tabela 2). W zależności od stopnia zaawansowania PKAN, liczba konsultacji lekarskich przed postawieniem diagnozy nie różniła się istotnie w poszczególnych grupach (P = 0,4213) i wahała się od średniej (SD; mediana) 3,1 (3,2: 2,0) w grupie Drugiej Najniższej do 5,6 (3,6; 5,5) w grupie Najwyższej. Ostatecznie prawie wszyscy pacjenci zostali skierowani do ośrodków specjalistycznych lub nawiązali z nimi kontakt (37/39, 94,9%). Jedna z opiekunek podała, że przed uzyskaniem diagnozy skonsultowała się z 3 pediatrami, 4 neurologami i genetykiem spoza społeczności, a na każdą wizytę lekarską jechała 3-5 godzin w obie strony. Zgłosiła, że w ciągu 7 lat wizyt lekarze „wiedzieli, że coś jest nie tak” z jej dzieckiem, ale nie byli w stanie postawić diagnozy.

Wykorzystanie opieki zdrowotnej

Opieka medyczna

Odsetki pacjentów, którzy otrzymali różne rodzaje leczenia (leki, witaminy lub leki dostępne bez recepty, zastrzyki, terapie takie jak fizyczna, słowna lub zajęciowa) były podobne we wszystkich grupach ciężkości PKAN (Tabela 3). Odsetek pacjentów, u których wykonano zabieg chirurgiczny inny niż wszczepienie urządzenia do głębokiej stymulacji mózgu, różnił się istotnie w poszczególnych grupach zaawansowania PKAN (P = 0,0006) i był częstszy w grupie o najwyższym stopniu zaawansowania. Średnia (SD; mediana) wszystkich pacjentów z PKAN wynosiła 13,0 (13,1; 8,0) wizyt lekarskich i 55,2 (78,5; 22,5) wizyt terapeutycznych w ciągu ostatniego roku. Liczba wizyt lekarskich i terapeutycznych nie różniła się istotnie w poszczególnych grupach ciężkości PKAN (wartości P > 0,2187) (Tabela 3).

Opieka

Ponad połowa pacjentów (21/39, 53,8%) wymagała pełnoetatowego opiekuna (Tabela 3). Odsetek pacjentów, którzy wymagali opieki w pełnym wymiarze godzin, różnił się istotnie w poszczególnych grupach ciężkości PKAN (P = 0,0021), wykazując wzrost w całym spektrum choroby. Mediana wieku w momencie pojawienia się choroby wymagającej opieki w pełnym wymiarze czasu wahała się od 8,5 roku (grupa najwyższa) do 19,0 roku (grupa najniższa) (P = 0,2379), a mediana wieku w momencie pojawienia się choroby wymagającej opieki w niepełnym wymiarze czasu wahała się od 7,0 roku (grupa najwyższa) do 19,0 roku (druga grupa najniższa) (P = 0,0975). Powody, dla których potrzebna była opieka w pełnym wymiarze godzin, obejmowały postęp demencji, niemożność pozostania samemu ze względu na problemy rozwojowe i problemy z upadkiem oraz utratę mobilności. Niektórzy rodzice zgłaszali dzielenie obowiązków opiekuńczych z profesjonalnym opiekunem. Przykłady rodzicielskich obowiązków opiekuńczych obejmowały pomoc w transporcie, pomoc pacjentowi, gdy jego ręka „męczy się” lub skurcze ręki przeszkadzają w jedzeniu/ubieraniu się, pomoc w higienie osobistej i przyjmowaniu leków oraz monitorowanie, aby zapobiec błądzeniu pacjenta.

Ponad połowa (21/37, 56,8%) opiekunów doświadczyła zmiany statusu zatrudnienia z powodu opieki. Odsetek opiekunów, którzy doświadczyli zmiany statusu zatrudnienia, różnił się istotnie w zależności od grupy ciężkości PKAN (P = 0,0128), od 20,0% (2/10, trzecia najniższa grupa) do 90,0% (9/10, druga najniższa grupa). Jeden rodzic zgłosił, że przeszedł na wcześniejszą emeryturę, aby zapewnić opiekę w pełnym wymiarze godzin.

Obecne objawy i funkcjonowanie

Grupy ciężkości upośledzenia PKAN nie różniły się istotnie pod względem średniej (SD) lat od wystąpienia objawów (Najniższy = 12,0 , Drugi Najniższy = 9,7 , Trzeci Najniższy = 15.2 , Najwyższy = 12,5 roku; P = 0,3029) lub średniej (SD) lat od diagnozy (Najniższy = 8,1 , Drugi Najniższy = 7,1 , Trzeci Najniższy = 9,4 , Najwyższy = 8,2 roku; P = 0,8071).

Problemy z chodzeniem

Większość pacjentów doświadczyła problemów z chodzeniem (26/39, 66,7%). Odsetki pacjentów niezdolnych do chodzenia bez pomocy i niezdolnych do chodzenia w ogóle różniły się istotnie w poszczególnych grupach zaawansowania PKAN (wartości P ≤0,0001), wykazując ogólnie wzrost w całym spektrum choroby (ryc. 2a). Wiek w momencie wystąpienia choroby nie różnił się istotnie dla niezdolności do chodzenia bez pomocy (P = 0,1447), wahając się od średniego (SD) wieku 7,7 (4,2) lat (grupa najwyższa) do 13,6 (8,6) lat (druga grupa najniższa), lub niezdolności do chodzenia w ogóle (P = 0,3878), wahając się od 10,4 (7,4) lat (grupa najwyższa) do 18.0 lat u pojedynczego pacjenta w Drugiej Najniższej Grupie.

Objawy PKAN i ograniczenia funkcjonalne o zwiększonej częstości w całym spektrum ciężkości PKAN (a), Większa częstość w grupie Najwyższej Ciężkości (b), lub młodszy wiek wystąpienia w całym spektrum ciężkości PKAN (c). W panelu C, wartości n pokazują rzeczywistą liczbę pacjentów zgłaszających wiek w momencie rozpoczęcia choroby (licznik) i całkowitą liczbę pacjentów, którzy doświadczyli tego problemu (mianownik) w każdej grupie ciężkości. PKAN, pantothenate kinase-associated neurodegeneration

Problemy z mówieniem

Większość pacjentów (36/39 ) miała problemy z mówieniem lub byciem rozumianym. Nie było istotnej różnicy między grupami nasilenia PKAN (P = 0,2671), od 80,0% (8/10 w drugiej najniższej grupie) do 100,0% (po 10/10 w trzeciej najniższej i najwyższej grupie). Odsetek pacjentów z całkowitą utratą zdolności mówienia różnił się istotnie w poszczególnych grupach zaawansowania PKAN (P < 0,0001), częściej występując w grupie o najwyższym stopniu zaawansowania (ryc. 2b). Wiek wystąpienia problemów z mówieniem był istotnie różny w różnych grupach ciężkości PKAN (P = 0,0065); średni wiek generalnie obniżał się w całym spektrum choroby (ryc. 2c).

Problemy z jedzeniem

Odsetek pacjentów z problemami z jedzeniem lub krztuszeniem się był istotnie różny w różnych grupach ciężkości PKAN (P = 0,0219), generalnie wykazując wzrost w całym spektrum choroby (ryc. 2a). Wiek w chwili wystąpienia choroby nie różnił się istotnie w poszczególnych grupach zaawansowania PKAN (P = 0,1064), wahając się od średniego (SD) wieku 9,4 (5,1) lat (grupa najwyższa) do 18,0 (7,5) lat (grupa najniższa). Konieczność założenia zgłębnika do karmienia była istotnie różna w poszczególnych grupach zaawansowania PKAN (P < 0,0001) i generalnie występowała częściej w grupie o najwyższym stopniu zaawansowania (ryc. 2b). Wiek w momencie wystąpienia choroby nie różnił się istotnie w poszczególnych grupach ciężkości PKAN (P = 0,3626), wahając się od średniego (SD) wieku 10,9 (3,7) lat (grupa najwyższa) do 14,5 (10,6) lat (grupa trzecia najniższa), przy czym żaden pacjent w dwóch najniższych grupach ciężkości nie zgłaszał wymogu stosowania rurki do karmienia.

Problemy z widzeniem i oddychaniem

Większość pacjentów miała problemy z widzeniem (27/39 ). Odsetek pacjentów z problemami z widzeniem różnił się istotnie w poszczególnych grupach ciężkości PKAN (P = 0,0313), wykazując ogólnie wzrost w całym spektrum choroby (ryc. 2a). Stwierdzono tendencję do różnic w wieku wystąpienia problemów z widzeniem w różnych grupach ciężkości PKAN (P = 0,0789, ryc. 2c). Po jednym pacjencie w trzeciej grupie o najniższym stopniu ciężkości i w grupie o najwyższym stopniu ciężkości wymagało założenia rurki tracheostomijnej.

Burze dystoniczne

Odsetek pacjentów, którzy kiedykolwiek doświadczyli burzy dystonicznej, różnił się istotnie w poszczególnych grupach ciężkości PKAN (P = 0,0009), częściej występując w grupie o najwyższym stopniu ciężkości (ryc. 2b). Nie było istotnej różnicy w wieku w momencie wystąpienia objawów w różnych grupach ciężkości PKAN (P = 0,3735), od średniego (SD) wieku 11,0 (5,7) lat (trzecia grupa o najniższym stopniu ciężkości) do 20,0 (4,2) lat (druga grupa o najniższym stopniu ciężkości).

Problemy w szkole jakiegokolwiek rodzaju związane z PKAN

Większość pacjentów (34/39, 87,2%) miała problemy w szkole. Nie było istotnej różnicy w problemach szkolnych między grupami nasilenia PKAN (P = 0,1717), od 66,7% (6/9 grupa najniższa) do 100% (10/10 grupa trzecia najniższa). Wiek pojawienia się problemów szkolnych był istotnie różny w różnych grupach ciężkości PKAN (P = 0,0222), wykazując obniżenie średniego wieku w całym spektrum choroby (ryc. 2c).

Analizy tematyczne obciążenia chorobą

Analizy tematyczne spontanicznych wypowiedzi podczas wywiadów z pacjentami i opiekunami zostały wykorzystane do zidentyfikowania kluczowych obszarów obciążenia chorobą dla pacjentów. Opiekunowie wspominali o zmaganiach pacjentów z przystosowaniem się do wielokrotnej utraty funkcjonowania (mobilność, mowa, zdolność do jedzenia, zaburzenia widzenia), utratą prywatności z powodu konieczności posiadania opiekuna, izolacją społeczną z powodu utraty mobilności, trudnościami edukacyjnymi, trudnościami w komunikowaniu się i odsunięciem od grupy społecznej do specjalnych programów edukacyjnych. Przykłady problemów z mową spontanicznie zgłaszane przez opiekunów i pacjentów to mamrotanie lub zniekształcanie słów. Przykłady zgłaszanych problemów szkolnych obejmują potrzebę zmodyfikowanego programu lub pełnoetatowej pomocy osobistej lub pielęgniarki w klasie, problemy emocjonalne i behawioralne oraz problemy z pisaniem odręcznym lub mową. Dodatkowo, niektórzy opiekunowie spontanicznie wspominali o wybuchach złości i wahaniach nastroju u pacjentów, których opisywali jako mających trudności z dostosowaniem się do diagnozy. Bolesne epizody dystonii i burze dystoniczne były opisywane jako zwiększające obciążenie pacjenta.

.