Bevacizumab i angiogeneza
Angiogeneza dostarcza niezbędnych składników odżywczych i tlenu dla trwałego wzrostu i przerzutów w guzach i stanowi racjonalny cel w terapii przeciwnowotworowej.93 Te naczynia krwionośne powstałe w wyniku nowotworu są często strukturalnie i funkcjonalnie nieprawidłowe, upośledzając skuteczne dostarczanie środków chemioterapeutycznych do nowotworu.94 Uważa się, że ten nieprawidłowy proces jest spowodowany brakiem równowagi między czynnikami pro- i antyangiogennymi, a zakłócenie tego procesu poprzez neutralizację czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego, kluczowego liganda angiogenezy, jest głównym celem w terapii raka jelita grubego.95
Bevacizumab jest humanizowanym rekombinowanym przeciwciałem monoklonalnym, które wiąże czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego i hamuje angiogenezę zależną od liganda. Skuteczność leku wykazano w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych, co doprowadziło do zatwierdzenia go przez FDA do stosowania z każdym dożylnym schematem zawierającym 5-FU w terapii pierwszej lub drugiej linii przerzutowego raka jelita grubego.96 Spekulowano na temat kilku mechanizmów wyjaśniających aktywność bevacizumabu i innych leków antyangiogennych, w tym głodzenia guza z niezbędnych składników odżywczych i tlenu poprzez hamowanie tworzenia się naczyń krwionośnych guza oraz poprawę dostarczania środków chemioterapeutycznych poprzez normalizację naczyń krwionośnych guza i zmniejszenie ciśnienia śródmiąższowego w guzach.
W małym randomizowanym badaniu II fazy 104 pacjentów randomizowano do otrzymywania cotygodniowego bolusa 5-FU i leukoworyny (5-FU/LV) (ramię kontrolne), bewacizumabu w dawce 5 mg/kg lub 10 mg/kg plus 5-FU/LV (odpowiednio ramię bewacizumabu w małej i dużej dawce).97 W porównaniu z chorymi w ramieniu kontrolnym, chorzy w obu ramionach bevacizumabu mieli lepszy odsetek odpowiedzi (kontrola 17%; niska dawka 40%, wysoka dawka 24%), dłuższą medianę TTP (odpowiednio 5,2, 9,0 i 7,2 miesiąca) i dłuższą medianę przeżycia (odpowiednio 13,8, 21,5 i 16,1 miesiąca). Interesujące jest to, że ramię z niską dawką bevacizumabu wydawało się mieć przewagę nad ramieniem z wysoką dawką, co częściowo przypisano pewnej nierównowadze w randomizacji, skutkującej większą liczbą pacjentów ze złymi czynnikami prognostycznymi w tej drugiej grupie. W związku z tym do kolejnego badania III fazy wybrano dawkę 5 mg/kg dla bevacizumabu. Krwawienia (z przewodu pokarmowego i krwawienia z nosa), nadciśnienie tętnicze, zakrzepica i białkomocz występowały częściej w ramionach z bevacizumabem.
W międzyczasie irinotecan plus bolus 5-FU i leukoworyna (IFL) stały się standardową terapią pierwszego rzutu w przerzutowym raku jelita grubego w Stanach Zjednoczonych (patrz wcześniej). W związku z tym w kolejnym badaniu III fazy zastosowano IFL jako schemat kontrolny, a 813 pacjentów z wcześniej nieleczonym przerzutowym rakiem jelita grubego randomizowano do IFL plus placebo, IFL plus bevacizumab 5 mg/kg oraz 5-FU/LV plus bevacizumab 5 mg/kg.98 Ramię 5-FU/LV/bevacizumab przerwano podczas planowanej analizy okresowej, gdy komitet monitorujący dane stwierdził, że dodanie bevacizumabu do IFL ma akceptowalny profil bezpieczeństwa. Analiza intention-to-treat wykazała lepszą medianę przeżycia w ramieniu IFL plus bevacizumab w porównaniu z ramieniem kontrolnym (20,3 w porównaniu z 15,6 miesiąca; P < .001) (ryc. 15-4). Ramię badawcze miało również lepszy wskaźnik odpowiedzi (44,8% w porównaniu z 34,8%; P = .004) i medianę czasu trwania odpowiedzi (10,4 w porównaniu z 7,1 miesiąca; P = .001). Odwracalne nadciśnienie tętnicze i białkomocz występowały częściej w ramieniu badanym. Inne rzadkie, ale poważne zdarzenia niepożądane obejmowały zdarzenia zakrzepowe, perforację przewodu pokarmowego (1,5% pacjentów w ramieniu bevacizumabu) i dehiscencję rany.
Rola bevacizumabu w połączeniu ze schematem opartym na oksaliplatynie w leczeniu drugiego rzutu u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego była badana w randomizowanym badaniu III fazy (E3200).99 W badaniu tym uprzednio leczeni pacjenci byli losowo przydzielani do leczenia samym FOLFOX4 lub FOLFOX4 plus bevacizumab w dużej dawce (10 mg/kg). Analiza 829 chorych wykazała wyższą medianę przeżycia w ramieniu bevacizumab plus FOLFOX4 (12,9 miesiąca w porównaniu z 10,8 miesiąca; P = .001). Zmniejszenie dawki bevacizumabu do 5 mg/kg było dozwolone w badaniu w przypadku nadciśnienia tętniczego, krwawienia, zakrzepicy, białkomoczu i nieprawidłowych wyników testów wątrobowych. Około 56% z 240 pacjentów w grupie FOLFOX4 plus bevacizumab miało zmniejszoną dawkę bevacizumabu, a przeżycie całkowite nie różniło się statystycznie od grupy bez zmniejszenia dawki.100
Pomimo wyraźnej roli bevacizumabu w połączeniu z dożylnymi schematami opartymi na 5-FU w terapii pierwszego i drugiego rzutu u chorych na przerzutowego raka jelita grubego, nadal pozostaje do wyjaśnienia więcej kwestii klinicznych, takich jak skuteczność kontynuacji bevacizumabu w terapii drugiego rzutu i synergizm z doustnymi fluoropirymidynami. Trwają badania dotyczące połączenia bevacizumabu i cetuximabu. W badaniu BOND (Bowel Oncology with Cetuximab Antibody)-2 101 pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego, u których nie powiodła się terapia oparta na irinotecanie, a ponad 80% z nich było również wstępnie leczonych oksaliplatyną, zostało włączonych do randomizowanego badania II fazy porównującego cetuximab plus bevacizumab z cetuximabem/bevacizumabem plus irinotecan jako terapią ratunkową. Pierwszorzędowym celem badania było udokumentowanie możliwości zastosowania kombinacji podwójnych przeciwciał oraz ocena odsetka odpowiedzi w obu ramionach. W odniesieniu do pierwszego celu nie stwierdzono nieoczekiwanych działań niepożądanych w przypadku połączenia cetuximabu i bevacizumabu; połączenie to było wykonalne. Co więcej, dodanie bevacizumabu okazało się zwiększać skuteczność cetuximabu i cetuximabu/irinotecanu pod względem odsetka odpowiedzi, ale co bardziej znamienne, pod względem czasu do progresji nowotworu (TTP). Efekt ten jest tym bardziej godny uwagi, że monoterapia cetuximabem w badaniu BOND-1 wiązała się jedynie z dość rozczarowującą medianą TTP wynoszącą 1,5 miesiąca. Połączenie cetuximabu z bevacizumabem znacznie wydłużyło medianę TTP do 6,9 miesiąca. Podobny efekt zaobserwowano w ramieniu cetuximab + bevacizumab + irinotecan. Niestety, duże badania kliniczne wykazały, że strategie „podwójnego leku biologicznego” są szkodliwe dla chorych.
Wobec tych ostatnich danych wskazujących na możliwość stosowania irinotecanu z bevacizumabem i cetuximabem, w kilku badaniach analizowano te połączenia w pierwszej linii chemioterapii konwencjonalnej i przeciwciał monoklonalnych.102-104 W randomizowanym badaniu III fazy chemioterapii/bevacizumabu z lub bez panitumumabu (PACCE Study) mediana PFS w ramieniu eksperymentalnym z oboma lekami biologicznymi wynosiła odpowiednio 10 versus 11,4 miesiąca w ramieniu eksperymentalnym i kontrolnym, a przeżycie całkowite 19,4 versus 24,5 miesiąca, również na korzyść ramienia kontrolnego.102 Kombinacja ta była gorsza nawet u chorych z typem dzikim K-ras, z większą liczbą zgonów i nadmierną toksycznością. Takie same wyniki uzyskano w innym dużym badaniu obejmującym cetuximab i bevacizumab (CAIRO 2 Study).103 W badaniu tym kombinację chemioterapii kapecytabina/oksaliplatyna/bevacizumab, z cetuximabem lub bez niego, badano u 755 nieleczonych chorych na przerzutowego raka jelita grubego. Pierwszorzędowym punktem końcowym było PFS. W badaniu wykazano pogorszenie PFS w ramieniu z podwójnym lekiem biologicznym, 10,7 w ramieniu kontrolnym i 9,5 w ramieniu eksperymentalnym (P = .01). Oceny jakości życia były gorsze, a objawy toksyczności również częstsze w ramieniu eksperymentalnym. W analizie podzbiorów, nawet pacjenci z dzikim typem K-ras również nie odnieśli korzyści.
Większość podwójnych ramion biologicznych w trwających badaniach została zamknięta na podstawie tych ostatnich wyników, a takie kombinacje nie powinny być stosowane poza badaniami klinicznymi. W badaniu CALGB/Southwest Oncology Group Intergroup 80405, badaniu intergrupowym III fazy porównującym chemioterapię opartą na FOLFOX lub FOLFIRI (wybór badaczy) z bevacizumabem, cetuximabem lub oboma tymi lekami, również oceniano rolę podwójnych leków biologicznych. Badanie to zostało obecnie zmienione w celu włączenia do niego chorych wyłącznie z typem dzikim K-ras.
.