Description
Faktor VIII (czynnik antyhemofilowy) jest kluczowym czynnikiem wewnątrzpochodnej kaskady krzepnięcia. Prawidłowa hemostaza wymaga co najmniej jednej czwartej (25%) aktywności czynnika VIII.
Bezobjawowi hemofilicy mają zwykle poziom 5% normalnego poziomu. Chorobę klasyfikuje się jako ciężką, jeśli poziom jest mniejszy niż 1%, umiarkowaną, jeśli wynosi 1-5% i łagodną, jeśli poziom jest większy niż 5%.
Atesty czynnika VIII są wykorzystywane do wspomagania terapii zastępczej u pacjentów z hemofilią.
Niedobór czynnika może być odróżniony od inhibitora czynnika poprzez badanie przesiewowe inhibitora.
Faktor VIII jest produkowany w wątrobie, być może nie w hepatocytach. Komórki śródbłonka wątroby są głównym miejscem biosyntezy. Wyleczenie hemofilii A przez przeszczep wątroby u ludzi i psów potwierdza to stwierdzenie.
Faktor VIII krąży z czynnikiem von Willebranda (VWF) w niekowalencyjnym kompleksie. VWF jest złożoną glikoproteiną, która działa jako nośnik dla czynnika VIII. Gdy jest związany z VWF, okres półtrwania czynnika VIII wynosi 8-12 godzin. Bez VWF okres półtrwania jest skrócony. U wielu pacjentów z niedoborem VWF stwierdza się niski poziom czynnika VIII. W modelu mysim przeszczepienie izolowanych hepatocytów nie poprawiło hemofilii A, ale przeszczepienie frakcji komórkowej wzbogaconej w komórki śródbłonka wątroby poprawiło.
Gen czynnika VIII jest zlokalizowany na chromosomie X. Hemofilia A jest przekazywana w sposób recesywny sprzężony z płcią z powodu niedoboru czynnika VIII. Aktywowany czynnik X lub trombina aktywuje czynnik VIII. W wyniku tej aktywacji dochodzi również do uwolnienia czynnika VIIIa z VWF. Czynnik VIIIa jest inaktywowany przez trombinę lub aktywowane białko C (APC).
Badanie przeprowadzone przez Raffielda i wsp. wykazało, że u Afroamerykanów czynnik VIII, który ma tendencję do bycia wyższym u Afroamerykanów niż u Europejczyków, zwiększa prawdopodobieństwo incydentów choroby wieńcowej i śmiertelności. Badacze donoszą również, że wyższy poziom czynnika VIII jest związany, niezależnie od peptydu natriuretycznego typu B, z wystąpieniem niewydolności serca u Afroamerykanów.
Eksplozje krwawienia u pacjentów z hemofilią A mogą być zarządzane przez zastąpienie czynnika VIII. Kilka produktów jest dostępnych do stosowania w podnoszeniu czynnika VIII. Zarówno krioprecypitat, jak i świeżo mrożone osocze (FFP) zawierają czynnik VIII i były jedynymi produktami dostępnymi do leczenia w przeszłości. Aby osiągnąć i utrzymać nawet najniższy poziom czynnika VIII, należy podawać duże ilości osocza. Najwyższy poziom czynnika VIII uzyskiwany z osocza wynosi około 20% normy, co może być niewystarczające dla hemostazy. Dostępnych jest kilka komercyjnych liofilizowanych koncentratów czynnika VIII, w których wykorzystuje się krioprecypitat z połączonych prawidłowych ludzkich osoczy. Ze względu na ryzyko przeniesienia wirusów, koncentraty czynnika VIII zostały wysterylizowane przez ogrzewanie w roztworze, przegrzanie do 80° C i poddanie działaniu rozpuszczalnika organicznego i detergentów, które inaktywują wirusy otoczone lipidami, w tym HIV, wirusy zapalenia wątroby typu B i zapalenia wątroby typu C.
Jednakże procedury te nie inaktywują parwowirusa ani zapalenia wątroby typu A. Ponieważ parwowirusy są przenoszone przez elementy komórkowe krwi, takie zakażenie nie występuje często u pacjentów z hemofilią A. Niemniej jednak stwierdzono serokonwersję do parwowirusa B19 u pacjentów otrzymujących koncentraty osoczopochodne poddane pasteryzacji lub ekstrakcji rozpuszczalnikiem-detergentem.
Obecnie dostępnych jest kilkanaście preparatów czynnika VIII, które uważane są za bezpieczne z punktu widzenia transmisji wirusów. Czynnik VIII produkowany dostępnymi technikami rekombinacji DNA jest bezpieczny i skuteczny. Jednak badanie Survey of Inhibitors in Plasma-Product Exposed Toddlers (SIPPET) wykazało, że u dzieci z ciężką postacią hemofilii A, które wcześniej były minimalnie leczone lub nie były leczone, leczonych rekombinowanymi preparatami czynnika VIII, w ciągu pierwszych 50 dni ekspozycji dwukrotnie częściej dochodzi do rozwoju inhibitorów niż u dzieci leczonych osoczopochodnym czynnikiem VIII. Badanie przeprowadzone przez Sande i wsp. wśród świadczeniodawców zajmujących się hemofilią sugeruje, że wyniki badania SIPPET wpłynęły na wybór terapii czynnikiem VIII stosowanej w Stanach Zjednoczonych, przy czym wykorzystanie czynnika rekombinowanego u pacjentów z minimalnym lub żadnym wcześniejszym leczeniem zmniejszyło się z 70,5% do 27,8% klinicystów, a wykorzystanie osoczopochodnego czynnika VIII wzrosło z 8,2% do 16,7% świadczeniodawców.
Ciężkość i miejsce krwawienia decydują o częstości i dawce infuzji czynnika VIII. U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną hemofilią A, 1-dezamino-8-D-arginininowa wazopresyna (DDAVP; desmopresyna) zwiększa poziom czynnika VIII 2 do 3 razy powyżej wartości wyjściowej. Jednakże, pacjenci z ciężką hemofilią A nie reagują na DDAVP. Mechanizm działania DDAVP w zwiększaniu stężenia czynnika VIII pozostaje nieznany. Ponieważ DDAVP jest silnym lekiem antydiuretycznym, po jego zastosowaniu może wystąpić hiponatremia. Tachyfilaksja występuje przy powtarzanym podawaniu.
Wskazania/Wskazania do stosowania
Badanie czynnika VIII jest wskazane w przypadku podejrzenia klasycznej hemofilii.
Uwagi
Mimo, że oznaczenia czynnika są zwykle oparte na PT lub PTT (zautomatyzowane testy krzepnięcia), dostępne są również oznaczenia czynnika immunogennego lub chromogennego dla czynnika VIII.
Argatroban, heparyna i hirudyna mogą zakłócać oznaczenia specyficznych czynników. Ilościowe oznaczenia czynnościowe czynników krzepnięcia i fizjologicznych białek hamujących oparte są na testach biologicznych z linią równoległą lub współczynnikiem nachylenia. Z nowoczesnymi analizatorami procedura testowa jest zgodna z typowym przykładem chemii klinicznej: pojedyncze rozcieńczenie badanego osocza odczytane z aktualnej krzywej kalibracyjnej, regularna wewnętrzna i zewnętrzna kontrola jakości.
Jeśli wyniki są nieoczekiwane lub jeśli podejrzewa się hemofilię, zwyczajowym zaleceniem jest powtórzenie testu z 3 różnymi rozcieńczeniami badanego osocza. Uzyskane w ten sposób oszacowania siły działania nie powinny różnić się o więcej niż 10-15% od ich średniej. Jeśli odchylenie jest większe niż ten zakres, test jest nieważny i należy przeprowadzić dalsze badania w poszukiwaniu inhibitorów.
Ograniczenia testu obejmują częściowo zakrzepnięte próbki z powodu złej mieszaniny antykoagulantu (cytrynian sodu 3:2 zgodnie z niebieskim topem probówki producenta); przepełnione lub niedopełnione probówki zmieniające stosunek krwi do antykoagulantu (9:1); niewłaściwie przechowywane osocze; skażenie heparyną lub rozcieńczenie zebranej próbki, jeśli używane są cewniki inwellingowe; lub błędy analityczne, takie jak lipemiczne, icteric lub hemolizowane osocze, które mogą zakłócać działanie fotoelektrycznych instrumentów pomiarowych. Wyraźnie podwyższony poziom czynnika VIII może predysponować do wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej.