Grupa farmakoterapeutyczna: Antagoniści angiotensyny II, zwykli, kod ATC: C09CA01.
Losartan jest syntetycznym, doustnym antagonistą receptora angiotensyny-II (typu AT1). Angiotensyna II, silny środek zwężający naczynia krwionośne, jest głównym czynnym hormonem układu renina/angiotensyna i ważnym czynnikiem warunkującym patofizjologię nadciśnienia tętniczego. Angiotensyna II wiąże się z receptorem AT1 występującym w wielu tkankach (m.in. w mięśniach gładkich naczyń, nadnerczach, nerkach i sercu) i wywołuje szereg ważnych działań biologicznych, w tym skurcz naczyń i uwalnianie aldosteronu. Angiotensyna II stymuluje również proliferację komórek mięśni gładkich.
Losartan wybiórczo blokuje receptor AT1. In vitro i in vivo losartan i jego farmakologicznie czynny metabolit kwasu karboksylowego E-3174 blokują wszystkie fizjologicznie istotne działania angiotensyny II, niezależnie od źródła lub drogi jej syntezy.
Losartan nie ma działania agonistycznego ani nie blokuje innych receptorów hormonalnych lub kanałów jonowych ważnych w regulacji układu sercowo-naczyniowego. Ponadto losartan nie hamuje ACE (kininazy II), enzymu, który degraduje bradykininę. W związku z tym nie dochodzi do nasilenia niepożądanych skutków działania bradykininy.
Podczas podawania losartanu, zniesienie ujemnego sprzężenia zwrotnego angiotensyny II na wydzielanie reniny prowadzi do zwiększenia aktywności reninowej osocza (PRA). Wzrost PRA prowadzi do wzrostu stężenia angiotensyny II w osoczu. Pomimo tego zwiększenia, działanie przeciwnadciśnieniowe i hamowanie stężenia aldosteronu w osoczu jest zachowane, co wskazuje na skuteczną blokadę receptora angiotensyny II. Po odstawieniu losartanu, wartości PRA i angiotensyny II spadały w ciągu trzech dni do wartości wyjściowych.
Zarówno losartan, jak i jego główny aktywny metabolit mają znacznie większe powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2. Aktywny metabolit jest 10- do 40-krotnie bardziej aktywny niż losartan w przeliczeniu na masę ciała.
Badania nad nadciśnieniem tętniczym
W kontrolowanych badaniach klinicznych, podawanie losartanu raz na dobę pacjentom z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym powodowało statystycznie istotne obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi. Pomiary ciśnienia krwi 24 godziny po podaniu dawki w stosunku do 5 – 6 godzin po podaniu dawki wykazały zmniejszenie ciśnienia krwi w ciągu 24 godzin; naturalny rytm dobowy został zachowany. Zmniejszenie ciśnienia krwi pod koniec przerwy w dawkowaniu wynosiło 70-80% działania obserwowanego 5-6 godzin po podaniu dawki.
Przerwanie stosowania losartanu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nie powodowało gwałtownego wzrostu ciśnienia krwi (odbicia). Pomimo znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego, losartan nie miał istotnego klinicznie wpływu na częstość akcji serca.
Losartan jest równie skuteczny u mężczyzn i kobiet oraz u młodszych (w wieku poniżej 65 lat) i starszych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.
Badanie LIFE
Badanie Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension było randomizowanym, prowadzonym metodą potrójnie ślepej próby, aktywnie kontrolowanym badaniem z udziałem 9193 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 55 do 80 lat z udokumentowanym w EKG] przerostem lewej komory. Pacjenci byli randomizowani do losartanu w dawce 50 mg raz na dobę lub atenololu w dawce 50 mg raz na dobę. Jeśli nie osiągnięto docelowego ciśnienia tętniczego (< 140/90 mmHg), najpierw dodawano hydrochlorotiazyd (12,5 mg), a następnie, w razie potrzeby, zwiększano dawkę losartanu lub atenololu do 100 mg raz na dobę. Inne leki przeciwnadciśnieniowe, z wyjątkiem inhibitorów ACE, antagonistów angiotensyny II lub beta-blokerów, dodawano w razie potrzeby, aby osiągnąć docelowe ciśnienie krwi.
Średnia długość obserwacji wynosiła 4,8 roku.
Pierwszorzędowym punktem końcowym była złożona zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych mierzona zmniejszeniem łącznej częstości występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, udaru mózgu i zawału mięśnia sercowego. Ciśnienie krwi zostało znacząco obniżone do podobnego poziomu w obu grupach. Leczenie losartanem spowodowało zmniejszenie ryzyka o 13,0% (p=0,021, 95-procentowy przedział ufności 0,77-0,98) w porównaniu z atenololem dla pacjentów osiągających pierwszorzędowy złożony punkt końcowy. Przyczyną tego było głównie zmniejszenie częstości występowania udaru. Leczenie losartanem zmniejszało ryzyko udaru o 25% w porównaniu z atenololem (p=0,001 95% przedział ufności 0,63-0,89). Częstość występowania zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i zawału mięśnia sercowego nie różniła się istotnie pomiędzy grupami leczenia.
Rasa
W badaniu LIFE-Study pacjenci rasy czarnej leczeni losartanem mieli większe ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego połączonego punktu końcowego, tj. zdarzenia sercowo-naczyniowego (np. zawał serca, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych), a zwłaszcza udaru mózgu, niż pacjenci rasy czarnej leczeni atenololem. Dlatego wyniki obserwowane w przypadku losartanu w porównaniu z atenololem w badaniu LIFE w odniesieniu do chorobowości/śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych nie dotyczą pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym i przerostem lewej komory serca.
Badanie RENAAL
The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan Badanie RENAAL było kontrolowanym badaniem klinicznym prowadzonym na całym świecie u 1513 pacjentów z cukrzycą typu 2 z białkomoczem, z nadciśnieniem tętniczym lub bez. 751 pacjentów było leczonych losartanem.
Celem badania było wykazanie nefroprotekcyjnego działania losartanu potasu ponad korzyści wynikające z obniżenia ciśnienia krwi.
Pacjenci z białkomoczem i stężeniem kreatyniny w surowicy wynoszącym 1,3 – 3.0 mg/dl byli randomizowani do otrzymywania losartanu w dawce 50 mg raz na dobę, miareczkowanego w razie potrzeby w celu uzyskania odpowiedzi na ciśnienie krwi, lub do placebo, na tle konwencjonalnego leczenia przeciwnadciśnieniowego z wyłączeniem inhibitorów ACE i antagonistów angiotensyny II.
Badacze zostali poinstruowani, aby miareczkować badany lek do 100 mg na dobę, jeśli to właściwe; 72% pacjentów przyjmowało dawkę 100 mg na dobę przez większość czasu. Inne leki przeciwnadciśnieniowe (diuretyki, antagoniści wapnia, blokery receptorów alfa- i beta-adrenergicznych, a także ośrodkowo działające leki przeciwnadciśnieniowe) były dozwolone jako leczenie uzupełniające w zależności od zapotrzebowania w obu grupach. Pacjentów obserwowano przez okres do 4,6 roku (średnio 3,4 roku).
Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był złożony punkt końcowy podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy, schyłkowa niewydolność nerek (konieczność dializy lub przeszczepu) lub zgon.
Wyniki wykazały, że leczenie losartanem (327 zdarzeń) w porównaniu z placebo (359 zdarzeń) spowodowało zmniejszenie ryzyka o 16,1% (p = 0,022) w liczbie pacjentów osiągających pierwszorzędowy złożony punkt końcowy. Dla następujących pojedynczych i połączonych składowych pierwszorzędowego punktu końcowego wyniki wykazały istotne zmniejszenie ryzyka w grupie leczonej losartanem: zmniejszenie ryzyka o 25,3 % w przypadku podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy (p = 0,006); zmniejszenie ryzyka o 28,6 % w przypadku schyłkowej niewydolności nerek (p = 0.002); 19,9 % zmniejszenie ryzyka dla schyłkowej niewydolności nerek lub zgonu (p = 0,009); 21,0 % zmniejszenie ryzyka dla podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy lub schyłkowej niewydolności nerek (p = 0,01).
Śmiertelność z powodu wszystkich przyczyn nie różniła się istotnie między dwiema grupami leczenia.
W badaniu tym losartan był ogólnie dobrze tolerowany, na co wskazuje odsetek przerwania terapii z powodu działań niepożądanych, który był porównywalny z grupą placebo.
Badanie HEAAL
Badanie Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan (HEAAL) było kontrolowanym badaniem klinicznym prowadzonym na całym świecie z udziałem 3834 pacjentów w wieku od 18 do 98 lat z niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA), którzy nie tolerowali leczenia inhibitorem ACE. Pacjenci byli randomizowani do otrzymywania losartanu w dawce 50 mg raz na dobę lub losartanu w dawce 150 mg, na tle konwencjonalnego leczenia z wyłączeniem inhibitorów ACE.
Pacjentów obserwowano przez ponad 4 lata (mediana 4,7 roku). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był złożony punkt końcowy zgonu z wszystkich przyczyn lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca.
Wyniki wykazały, że leczenie losartanem w dawce 150 mg (828 zdarzeń) w porównaniu z losartanem w dawce 50 mg (889 zdarzeń) spowodowało zmniejszenie ryzyka o 10,1% (p=0,027 95% przedział ufności 0,82-0,99) w liczbie pacjentów osiągających pierwszorzędowy złożony punkt końcowy. Przyczyną tego było głównie zmniejszenie częstości hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Leczenie losartanem w dawce 150 mg zmniejszało ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca o 13,5% w porównaniu z losartanem w dawce 50 mg (p=0,025 95% przedział ufności 0,76-0,98). Częstość występowania zgonów z wszystkich przyczyn nie różniła się istotnie pomiędzy grupami leczenia. Zaburzenia czynności nerek, niedociśnienie tętnicze i hiperkaliemia występowały częściej w grupie 150 mg niż w grupie 50 mg, ale te zdarzenia niepożądane nie prowadziły do istotnie częstszego przerywania leczenia w grupie 150 mg.
Badania ELITE I i ELITE II
W badaniu ELITE prowadzonym przez 48 tygodni u 722 pacjentów z niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA) nie zaobserwowano różnicy między pacjentami leczonymi losartanem a pacjentami leczonymi kaptoprylem w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim była długotrwała zmiana czynności nerek. Obserwacja z badania ELITE I, że w porównaniu z kaptoprylem losartan zmniejszał ryzyko śmiertelności, nie została potwierdzona w późniejszym badaniu ELITE II, które opisano poniżej.
W badaniu ELITE II losartan w dawce 50 mg raz na dobę (dawka początkowa 12,5 mg, zwiększona do 25 mg, a następnie 50 mg raz na dobę) porównywano z kaptoprylem w dawce 50 mg trzy razy na dobę (dawka początkowa 12,5 mg, zwiększona do 25 mg, a następnie do 50 mg trzy razy na dobę). Pierwszorzędowym punktem końcowym tego prospektywnego badania była śmiertelność z wszystkich przyczyn.
W tym badaniu 3152 pacjentów z niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA) obserwowano przez prawie dwa lata (mediana: 1,5 roku) w celu ustalenia, czy losartan jest lepszy od kaptoprylu w zmniejszaniu śmiertelności z wszystkich przyczyn. Pierwszorzędowy punkt końcowy nie wykazał żadnej statystycznie istotnej różnicy między losartanem a kaptoprylem w zmniejszaniu śmiertelności z wszystkich przyczyn.
W obu kontrolowanych za pomocą komparatora (nie placebo) badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z niewydolnością serca tolerancja losartanu była lepsza niż tolerancja kaptoprylu, mierzona na podstawie znacznie mniejszej częstości przerywania terapii z powodu działań niepożądanych i znacznie mniejszej częstości występowania kaszlu.
W badaniu ELITE II zaobserwowano zwiększoną śmiertelność w niewielkiej podgrupie (22% wszystkich pacjentów z HF) przyjmującej beta-blokery na początku leczenia.
Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)
Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) badały stosowanie połączenia inhibitora ACE z blokerem receptora angiotensyny II.
ONTARGET było badaniem przeprowadzonym u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową lub mózgowo-naczyniową w wywiadzie lub cukrzycą typu 2, której towarzyszyły dowody uszkodzenia narządów końcowych. VA NEPHRON-D było badaniem u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.
W badaniach tych nie wykazano istotnego korzystnego wpływu na wyniki leczenia nerek i (lub) układu sercowo-naczyniowego oraz śmiertelność, natomiast obserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Biorąc pod uwagę ich podobne właściwości farmakodynamiczne, wyniki te odnoszą się również do innych inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II.
Inhibitory ACE i blokery receptora angiotensyny II nie powinny być zatem stosowane jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było badaniem mającym na celu sprawdzenie korzyści wynikających z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub blokerem receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema tymi chorobami. Badanie zakończono przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia niekorzystnych wyników. Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i udar mózgu występowały liczbowo częściej w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie otrzymującej placebo, a zdarzenia niepożądane i poważne zdarzenia niepożądane będące przedmiotem zainteresowania (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i zaburzenia czynności nerek) zgłaszano częściej w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie otrzymującej placebo.
Populacja pediatryczna
Nadciśnienie tętnicze u dzieci
Przeciwnadciśnieniowe działanie losartanu ustalono w badaniu klinicznym z udziałem 177 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 16 lat o masie ciała > 20 kg i współczynniku filtracji kłębuszkowej > 30 ml/ min/ 1,73 m2. Pacjenci ważący od > 20 kg do < 50 kg otrzymywali 2,5, 25 lub 50 mg losartanu na dobę, a pacjenci ważący > 50 kg otrzymywali 5, 50 lub 100 mg losartanu na dobę. Pod koniec trzech tygodni, losartan podawany raz na dobę obniżał ciśnienie tętnicze w sposób zależny od dawki.
Ogółem, występowała zależność dawka-odpowiedź. Zależność dawka-odpowiedź stała się bardzo wyraźna w grupie małych dawek w porównaniu z grupą średnich dawek (okres I: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg), ale uległa osłabieniu, gdy porównywano grupę średnich dawek z grupą dużych dawek (okres I: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg). Nie wydaje się, aby najmniejsze badane dawki, 2,5 mg i 5 mg, odpowiadające średniej dawce dobowej 0,07 mg/ kg, zapewniały stałą skuteczność przeciwnadciśnieniową.
Wyniki te zostały potwierdzone w II okresie badania, w którym pacjentów randomizowano do kontynuowania leczenia losartanem lub placebo, po trzech tygodniach leczenia. Różnica w zwiększeniu ciśnienia krwi w porównaniu z placebo była największa w grupie średniej dawki (6,70 mm Hg w grupie średniej dawki vs. 5,38 mmHg w grupie dużej dawki). Wzrost nieckowatego rozkurczowego ciśnienia krwi był taki sam u pacjentów otrzymujących placebo i u pacjentów kontynuujących leczenie losartanem w najmniejszej dawce w każdej grupie, co ponownie sugeruje, że najmniejsza dawka w każdej grupie nie miała znaczącego działania przeciwnadciśnieniowego.
Nie badano długoterminowego wpływu losartanu na wzrost, dojrzewanie i rozwój ogólny. Nie ustalono również długoterminowej skuteczności leczenia przeciwnadciśnieniowego losartanem w dzieciństwie w celu zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.
W nadciśnieniu tętniczym (N=60) i normotensji (N=246) u dzieci z białkomoczem, wpływ losartanu na białkomocz oceniano w 12-tygodniowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo i aktywnym (amlodypina). Białkomocz definiowano jako stosunek białka w moczu do kreatyniny wynoszący ≥0,3. Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym (w wieku od 6 do 18 lat) byli randomizowani do otrzymywania losartanu (n=30) lub amlodypiny (n=30). Pacjenci z normotensją (w wieku od 1 do 18 lat) byli randomizowani do otrzymywania losartanu (n=122) lub placebo (n=124). Losartan podawano w dawkach od 0,7 mg/kg do 1,4 mg/kg (do maksymalnej dawki 100 mg na dobę). Amlodypinę podawano w dawkach od 0,05 mg/kg do 0,2 mg/kg (do maksymalnej dawki 5 mg na dobę).
Ogółem, po 12 tygodniach leczenia, u pacjentów otrzymujących losartan wystąpiło statystycznie istotne zmniejszenie białkomoczu w stosunku do wartości wyjściowej o 36% w porównaniu ze zwiększeniem o 1% w grupie placebo/amlodypiny (p≤0,001). U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym otrzymujących losartan wystąpiło zmniejszenie białkomoczu od wartości wyjściowej o -41,5% (95% CI -29,9;-51,1) w porównaniu z +2,4% (95% CI -22,2; 14,1) w grupie amlodypiny. Zmniejszenie zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego było większe w grupie losartanu (-5,5/-3,8 mmHg) niż w grupie amlodypiny (-0,1/+0,8 mm Hg). U dzieci normotensyjnych obserwowano niewielkie obniżenie ciśnienia tętniczego w grupie otrzymującej losartan (-3,7/-3,4 mm Hg) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Nie stwierdzono istotnej korelacji między zmniejszeniem białkomoczu a ciśnieniem krwi, jednak możliwe jest, że zmniejszenie ciśnienia krwi było częściowo odpowiedzialne za zmniejszenie białkomoczu w grupie leczonej losartanem.
Długotrwałe działanie losartanu u dzieci z białkomoczem badano przez okres do 3 lat w fazie rozszerzenia bezpieczeństwa tego samego badania, prowadzonej metodą otwartej próby, do udziału w której zaproszono wszystkich pacjentów kończących 12-tygodniowe badanie podstawowe. W sumie 268 pacjentów weszło w fazę rozszerzenia z otwartą etykietą i zostało ponownie randomizowanych do losartanu (N=134) lub enalaprylu (N=134), a 109 pacjentów było obserwowanych przez ≥3 lata (wstępnie określony punkt końcowy >100 pacjentów, którzy ukończyli 3-letnią obserwację w okresie rozszerzenia). Zakresy dawek losartanu i enalaprylu, podawanych według uznania badacza, wynosiły odpowiednio od 0,30 do 4,42 mg/kg/dobę i od 0,02 do 1,13 mg/kg/dobę. Maksymalne dawki dobowe 50 mg dla <50 kg masy ciała i 100 mg>50 kg nie zostały przekroczone u większości pacjentów w fazie przedłużenia badania.
Podsumowując, wyniki przedłużenia badania dotyczącego bezpieczeństwa wykazują, że losartan był dobrze tolerowany i prowadził do trwałego zmniejszenia białkomoczu bez istotnej zmiany wskaźnika filtracji kłębuszkowej (GFR) w ciągu 3 lat. W przypadku pacjentów z normotensją (n=205), enalapryl miał liczbowo większy wpływ w porównaniu z losartanem na białkomocz (-33,0% (95%CI -47,2;-15,0) vs -16,6% (95%CI -34,9; 6,8)) oraz na GFR (9,4 (95%CI 0,4; 18,4) vs -4,0 (95%CI -13,1; 5,0) ml/min/1,73m2)). U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (n=49) losartan miał numerycznie większy wpływ na białkomocz (-44,5% (95%CI -64,8; -12,4) vs -39,5% (95%CI -62,5; -2,2)) i GFR (18,9 (95%CI 5,2; 32,5) vs -13,4 (95%CI -27.3; 0,6)) ml/min/1,73m2.
Przeprowadzono otwarte, zróżnicowane pod względem dawki badanie kliniczne mające na celu zbadanie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności losartanu u pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 miesięcy do 6 lat z nadciśnieniem tętniczym. Łącznie 101 pacjentów randomizowano do jednej z trzech różnych dawek początkowych losartanu podawanych w otwartym badaniu: małej dawki 0,1 mg/kg/dobę (N=33), średniej dawki 0,3 mg/kg/dobę (N=34) lub dużej dawki 0,7 mg/kg/dobę (N=34). Spośród nich 27 stanowiły niemowlęta, które zdefiniowano jako dzieci w wieku od 6 miesięcy do 23 miesięcy. Lek badany miareczkowano do następnej dawki w tygodniach 3, 6 i 9 w przypadku pacjentów, u których nie osiągnięto docelowego ciśnienia krwi i którzy nie przyjmowali jeszcze maksymalnej dawki losartanu (1,4 mg/kg/dobę, nie więcej niż 100 mg/dobę).
Z 99 pacjentów leczonych lekiem badanym 90 (90,9%) pacjentów kontynuowało leczenie w badaniu rozszerzonym z wizytami kontrolnymi co 3 miesiące. Średni czas trwania terapii wynosił 264 dni.
Podsumowując, średnie obniżenie ciśnienia tętniczego od wartości wyjściowej było podobne we wszystkich grupach leczenia (zmiana SBP od wartości wyjściowej do 3. tygodnia wynosiła -7,3, -7,6 i -6,7 mmHg odpowiednio w grupach stosujących małą, średnią i dużą dawkę; obniżenie DBP od wartości wyjściowej do 3. tygodnia wynosiło -8.2, -5,1 i -6,7 mmHg w grupach otrzymujących małą, średnią i dużą dawkę); jednak nie stwierdzono statystycznie istotnego efektu odpowiedzi zależnego od dawki dla SBP i DBP.
Losartan, w dawkach tak dużych jak 1,4 mg/kg, był ogólnie dobrze tolerowany u dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 miesięcy do 6 lat po 12 tygodniach leczenia. Ogólny profil bezpieczeństwa wydawał się porównywalny pomiędzy grupami leczenia.
.