Mechanizm działania ezetymibu (Zetia) na hamowanie wchłaniania cholesterolu

Ezetymib (Zetia) jest pierwszym inhibitorem wchłaniania cholesterolu, który może przede wszystkim zmniejszyć stężenie cholesterolu lipoprotein o małej gęstości (LDL-C), zarówno w monoterapii, w skojarzeniu z inhibitorem reduktazy HMG CoA (statyną), w skojarzeniu z fenofibratem lub u pacjentów z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią na atorwastatynie lub symwastatynie oraz u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią.1-5 Był on szczególnie przydatny w pomaganiu niektórym pacjentom ze znaczną hiperlipidemią w osiągnięciu ich zindywidualizowanych celów w zakresie LDL-C, gdy próbowano zastosować maksymalne dawki statyn.6 Ezetymib jest w stanie zahamować wchłanianie cholesterolu o 54%, co przyczynia się do zmniejszenia stężenia LDL-C netto o 18-20% w profilach lipidowych.7 Ważne jest, aby zauważyć, że ta poprawa w LDL-C odbywa się bez kompensacyjnego wzrostu stężenia triglicerydów, jak widać z żywic wiążących kwasy żółciowe (lub sekwestrantów kwasów żółciowych, takich jak cholestyramina, colesevelam) i bez zwiększonego ryzyka rozwoju kamieni żółciowych, jak czasami widać z fibratów (fenofibrat i gemfibrozil).8-10

Jak cholesterol jest wchłaniany do organizmu?
Najpierw należy zrozumieć podstawowe etapy wchłaniania zarówno cholesterolu pokarmowego, jak i żółciowego w jelicie cienkim.11,12 Wchłanianie cholesterolu odbywa się w jelicie cienkim na drodze szeregu procesów.13 Niezależnie od tego, czy wolny cholesterol pochodzi ze źródeł pokarmowych, czy z żółci, najpierw wiąże się z białkiem Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1) znajdującym się w błonie plazmatycznej po luminalnej stronie enterocytu jelita cienkiego.11-13 NPC1L1 i związany cholesterol wiążą się następnie z klathryną/AP2, dzięki czemu związany kompleks może ulec endocytozie pęcherzykowej w enterocycie.14,15 Klathryna i AP2 są ważne dla tworzenia małych pęcherzyków, które ulegają endocytozie i są istotne dla wewnątrzkomórkowych szlaków (vesicular trafficking), które oddziałują z błoną plazmatyczną. Bez aktywności katryny/AP2 endocytoza (lub dostarczanie) NPC1L1 i cholesterolu nie miałaby miejsca.

Po endocytozie NPC1L1 i związanego cholesterolu, cholesterol jest uwalniany i NPC1L1 jest uwalniany, aby być zwrócony z powrotem do błony plazmatycznej dlaadditional cholesterol binding/absorption.15 Uwolniony cholesterol do cytozolu jest następnie estryfikowany przez acylo-koenzym A:cholesterolacyltransferase (ACAT) do tworzenia estrów cholesterolu.16 Nowo utworzone estry cholesterolu następnie łączą się z cząsteczkami triacylogliceroli (z wchłoniętych wolnych kwasów tłuszczowych) poprzez ułatwienie przez mikrosomalne białko przenoszące triacyloglicerole (MTP), aby utworzyć ApoB-48 zawierające chylomikrony.16 Nowo utworzone Apo-B48 zawierające chylomikrony zostaną następnie pobrane do krążenia wrotnego lub limfatycznego do wątroby i ciała do wykorzystania.16

Howdoes ezetimibe actually decrease cholesterol absorption from the intestine thatresults in these improvements in the lipid profile?
Ezetimibe and its main metabolit, ezetimibe glucuronide, prevent theabsorption of cholesterol by directly binding to a transmembrane loop forNPC1L1, thereby inhibiting its ability to bind with clathrin/AP2 that isrequired for its endocytosis.15 Ponieważ kompleks NPC1L1 /cholesterol nie może być internalizowany, cholesterol nie może być wprowadzony do enterocytu, aby utworzyć początkowe chylomikrony zawierające ApoB-48, które trafiają do krążenia. Wynikiem tego jest zmniejszenie netto o 18-20% LDL-C w profilu lipidowym pacjenta.

1. Bays HE, Moore PB, Drehobl MA et al. Effectiveness and tolerabilityof ezetimibe in patients with primary hypercholesterolemia: pooledanalysis of two phase II studies. Clin Ther 2001;23:1209-30.
2. Davidson MH, McGarry T, Bettis R et al. Ezetimibe coadministered withsimvastatin in patients with primary hypercholesterolemia. J Am CollCardiol 2002;40:2125-34.
3. Ballantyne CM, Houri J, Notarbartolo A et al. Effect of ezetimibe coadministeredwith atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolemia: aprospective, randomized, double-blind trial. Circulation 2003;107:2409-15.
4. Ballantyne CM, Blazing MA, King TR et al. Efficacy and safety of ezetimibeco-administered with simvastatin compared with atorvastatin in adultswith hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2004;93:1487-94.
5. Ezetymib (Zetia®) ulotka dołączona do opakowania produktu. Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals. North Wales, PA. May 2009.
6. Feldman T, Koren M, Insull W Jr et al. Treatment of high-risk patients withezetimibe plus simvastatin co-administration versus simvastatin alone to attain National Cholesterol Edcuation Program Adult Treatment Panel III low-density lipoprotein cholesterol goals. Am J Cardiol 2004;93:1481-6.
7. Sudhop T, Lutjohann D, Kodal A et al. Inhibition of intestinal cholesterolabsorption by ezetimibe in humans. Circulation 2002;106:1943-8.
8. Insull W Jr, Davidson MH, Demke DM et al. The effects of colestipol tabletscompared with colestipol granules on plasma cholesterol and other lipids in moderately hypercholesterolemic patients. Atherosclerosis 1995;112:223-35.
9. Watanabe M, Houten SM, Wang L et al. Kwasy żółciowe obniżają poziom triglicerydów poprzez ścieżkę obejmującą FXR, SHP, i SREBP-1c. J Clin Invest 2004;113:1408-18.
10. McKenney JM, Farnier M, Lo KW et al. Safety and efficacy of long-termco-administration of fenofibrate and ezetimibe in patients with mixedhyperlipidemia. J Am Coll Cardiol 2006;47:1584-7.
11. Altmann SW, Davis HR Jr, Zhu LJ et al. Niemann-Pick C1 Like 1 protein iscritical for intestinal cholesterol absorption. Science 2004;303:1201-4.
12. Davies JP, Scott C, Oishi K et al. Inactivation of NPC1L1 causes multiplelipid transport defects and protects against diet-inducedhypercholesterolemia. J Biol Chem 2005;280:12710-20.
13. Sane AT, Sinnett D, Delvin E et al. Lokalizacja i rola NPC1L1 calolesterol absorpcji w ludzkim jelicie. J Lipid Res 2006;47:2112-20.
14. Chang TY, Chang C. Ezetimibe blokuje internalizację kompleksu NPC1L1/cholesterol. Cell Metab 2008;7:469-71.
15. Wang J, Chu BB, Ge L et al. Membrane topology of human NPC1L1, a keyprotein in enterohepatic cholesterol absorption. J Lipid Res 2009;.
16. Choi BG, Badimon JJ, Moreno PR et al. Lipoprotein metabolism and vascularbiology. In: Lipidologia terapeutyczna. Davidson MH, Toth PP, Maki KCeds. Human Press. Totowa, NJ. 1-22.