Meningokokemia/purpura fulminans

Meningokok

Synonimy

Meningokoki, sepsa meningokokowa, meningokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, Neisseria meningitidis

Stany pokrewne

Purpura fulminans

Opis problemu

Co każdy klinicysta powinien wiedzieć

Zakażenia meningokokowe wywołane przez bakterie Neisseria meningitidis stanowią jedne z najczęstszych i najcięższych inwazyjnych zakażeń bakteryjnych u dorosłych i dzieci. N. meningitidis jest obecnie główną przyczyną bakteryjnego zapalenia opon mózgowych u dzieci i młodych dorosłych oraz drugą co do częstości przyczyną bakteryjnego zapalenia opon mózgowych we wszystkich grupach wiekowych. Czas od wystąpienia objawów do rozwoju wstrząsu i niewydolności wielonarządowej może być szybki – mniej niż 24 godziny – dlatego ważny jest wysoki indeks podejrzliwości i szybka interwencja w przypadku podejrzenia.

Infekcje mogą obejmować zakres od bezobjawowego przenoszenia do ciężkich zespołów podobnych do wstrząsu z lub bez zapalenia opon mózgowych. Choroba ta może być klasycznie rozpatrywana w różnicowaniu zespołów ostrego wstrząsu – z gorączką i wstrząsem lub gorączką, wstrząsem i wysypką (zwykle wybroczynową), ale ważne jest, aby wziąć pod uwagę, że klasyczna prezentacja gorączki z wysypką wybroczynową jest późnym odkryciem, a zgon lub ciężka chorobowość mogą wystąpić u osób zgłaszających się do leczenia na tym etapie choroby.

Jeśli podejrzewa się chorobę, agresywna resuscytacja płynami w zespołach wstrząsowych i wczesne podawanie antybiotyków może być kluczowe dla poprawy wyników pacjenta.

Opublikowano wytyczne konsensusu dotyczące postępowania w ciężkich zakażeniach meningokokowych u dzieci i młodych dorosłych, które można znaleźć pod adresem http://guidance.nice.org.uk/CG102.

Cechy kliniczne

Klasyczna prezentacja kliniczna związana z sepsą meningokokową (gorączka i wybroczyny lub gorączka i wysypka ropna) to późne ustalenia, które zwiastują gorsze wyniki, jeśli są obecne. Zarówno cechy kliniczne, jak i badania laboratoryjne mogą być zawodne w wykluczaniu wczesnej infekcji meningokokowej.

W oparciu o ostatni duży retrospektywny przegląd, objawy mogą być sklasyfikowane jako wczesne, klasyczne lub późne. Większość dzieci w tym badaniu miała tylko niespecyficzne objawy w ciągu pierwszych 4-6 godzin, ale były one bliskie śmierci w ciągu 24 godzin. Ból kończyn lub odmowa chodzenia są sporadycznymi dolegliwościami u małych dzieci z meningokokami.

Niespecyficzne bardzo wczesne objawy (pierwsze 4-6 godzin):

Gorączka

Ból głowy

Mialgia

Objawy grypopodobne

Wczesne objawy (mediana czasu do wystąpienia = 7-12 godzin):

Bóle nóg

Pragnienie

Biegunka

Nieprawidłowy kolor skóry

Trudności w oddychaniu

Zimne dłonie i stopy

Objawy klasyczne (mediana czasu do wystąpienia = 13-22 godziny):

Wysypka krwotoczna

Ból lub sztywność karku

Fotofobia

Pękające ciemiączko

Objawy późne (mediana czasu wystąpienia = 16-22 godziny):

Zamglenie lub majaczenie

Napad drgawek

Nieprzytomność

N. meningitidis może mieć kilka form prezentacji oprócz piorunującej posocznicy meningokokowej, objawiającej się gorączką i wysypką wybroczynową. Inne formy obejmują: utajoną bakteriemię (zwykle w kontekście infekcji górnych dróg oddechowych), zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie płuc, septyczne zapalenie stawów, zapalenie osierdzia, zapalenie wnętrza gałki ocznej i przewlekłą meningokokozę.

Wysypka meningokokowa może początkowo rozpocząć się jako blednąca, niepalpacyjna plamista wysypka. Wysypka nie jest niezmiennie obecna, a jej brak nie powinien wykluczać możliwego rozpoznania meningokoków. Ważne jest, aby w poszukiwaniu wysypki całkowicie rozebrać pacjenta i ocenić błony śluzowe, aby nie przeoczyć ukrytych zmian. W ciągu krótkiego okresu godzin wysypka zazwyczaj staje się wybroczynowa, a następnie może przejść w rozległą plamicę, potencjalnie prowadząc do utraty palców lub kończyn.

Wysypka wybroczynowa najczęściej występuje na tułowiu i kończynach dolnych, ale może być ukryta w miejscach takich jak spojówki. Zmiany mogą znajdować się pod miejscami ucisku skóry, takimi jak gumka od bielizny. Chociaż gorączka i wysypka wybroczynowa w wywiadzie powinny skłonić do wczesnego rozważenia meningokoków jako przyczyny, u mniej niż 15% wszystkich dzieci prezentujących tę kombinację stwierdza się rzeczywiste zakażenie N. meningitidis.

U małych dzieci gorączka i wymioty mogą być jedynymi objawami, a dzieci mogą nie zgłaszać się do momentu wystąpienia drgawek lub zmienionego stanu psychicznego. Objawy zapalenia opon mózgowych są niespecyficzne, a do 20% dzieci może mieć napady drgawkowe z meningokokowym zapaleniem opon mózgowych.

Termin purpura fulminans odnosi się do ciężkiej, często śmiertelnej choroby charakteryzującej się symetryczną, postępującą plamicą, zwykle kończyn, i zwykle występującej u dzieci. Główne skojarzenie to ostre zakażenie Neisseria meningitidis, chociaż ta konstelacja wyników może również wystąpić z innych przyczyn.

Termin zespół Waterhouse’a-Friderichsena odnosi się do klinicznych wyników rozproszonych zmian ropnych i rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, w połączeniu z krwotokiem z nadnerczy, niewydolnością nadnerczy i wstrząsem. Najbardziej klasyczna prezentacja tej choroby jest wtórna do zakażenia meningokokowego, chociaż inne czynniki również mogą być przyczyną.

Kluczowe punkty postępowania

Wczesne podejrzenie meningokoków jako przyczyny choroby jest kluczowe dla właściwego postępowania i terapii. Oznaki i objawy zakażenia mogą być niespecyficzne we wczesnym okresie choroby. Klasyczna prezentacja gorączki z wybroczynami lub plamicą jest późnym odkryciem.

Badanie błon śluzowych i całej powierzchni ciała pod kątem wysypki jest ważne, aby zobaczyć potencjalnie ukryte zmiany, które mogą pomóc w potwierdzeniu rozpoznania (całkowicie rozebrać pacjenta).
Dla osób z sepsą/bakteriemią/wstrząsem meningokokowym, agresywna resuscytacja płynami jest krytyczna dla poprawy wyniku.
Dla osób z podejrzeniem meningokokowego zapalenia opon mózgowych, postępowanie w przypadku podwyższonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego jest krytyczne dla poprawy wyniku.
Antybiotyki powinny być podawane tak szybko, jak to możliwe, po rozważeniu potencjalnego rozpoznania zakażenia meningokokowego.
Osoby z bliskich kontaktów powinny otrzymać profilaktykę tak szybko, jak to możliwe, ponieważ przypadki wtórne mogą mieć szybki początek.

Opublikowano wytyczne konsensusu dotyczące postępowania w ciężkich zakażeniach meningokokowych u dzieci i młodych dorosłych, które można znaleźć na stronie http://guidance.nice.org.uk/CG102.

Zarządzanie w nagłych przypadkach

Kroki postępowania w nagłych przypadkach

1. Pierwszym priorytetem w postępowaniu w przypadku zakażeń meningokokowych jest opanowanie ostrego wstrząsu i, jeśli występuje, podwyższonego ciśnienia śródczaszkowego. U osób we wstrząsie ważna jest agresywna resuscytacja płynami. W przypadku osób z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzczaszkowym należy rozważyć postępowanie neurointensywne.

Zalecenia wytycznych konsensusu (NICE Clinical Guideline 102) dotyczące postępowania z płynami u dzieci i młodych dorosłych w wieku <16 lat z meningokokowym wstrząsem septycznym obejmują:

Jeśli obecny jest wstrząs, należy natychmiast podać bolus płynów w ilości 20 ml/kg m.c./kg m.c. chlorku sodu 0.9% w ciągu 5-10 minut.
Jeśli wstrząs utrzymuje się, natychmiast podać drugi bolus 20 ml/kg dożylnie lub domięśniowo chlorku sodu 0,9% lub roztworu albuminy ludzkiej 4,5% w ciągu 5-10 minut.
Jeżeli wstrząs nadal się utrzymuje po podaniu pierwszych 40 ml/kg, natychmiast podać trzeci bolus 20 ml/kg dożylnie lub domięśniowo chlorku sodu 0,9% lub roztworu ludzkiej albuminy 4,5% w ciągu 5-10 minut, oraz:

Urginalnie zaintubować i wentylować mechanicznie.

Rozpocząć leczenie lekami wazoaktywnymi.

Rozważyć dalsze podawanie bolusów płynów w dawce 20 ml/kg mc. dożylnie lub domięśniowo w postaci roztworu chlorku sodu 0,9% lub albuminy ludzkiej 4,5% w ciągu 5-10 minut na podstawie objawów klinicznych i odpowiednich badań laboratoryjnych, w tym mocznika i elektrolitów.

2. Antybiotyki należy podawać jak najszybciej po ustaleniu rozpoznania. Niektóre badania wskazują, że wczesne podawanie antybiotyków (nawet doustnie w warunkach ambulatoryjnych przedszpitalnych) może zmniejszyć zachorowalność i śmiertelność. Jeśli to możliwe, przed podaniem antybiotyków należy uzyskać posiewy krwi lub posiewy zeskrobin ze zmian skórnych, ponieważ terapia radykalnie zmniejsza prawdopodobieństwo wyzdrowienia organizmu.

3. Należy rozważyć dołączenie terapii deksametazonem do pierwszej dawki antybiotyków w przypadku podejrzenia meningokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (tylko dorośli pacjenci).

4. Nakłucie lędźwiowe należy rozważyć jako część badań diagnostycznych, ale może być przeciwwskazane w pewnych sytuacjach, w tym:

Podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe.
Relatywna bradykardia i nadciśnienie.
Ogniskowe objawy neurologiczne.
Nieprawidłowa postawa lub postura.
Nierówne, rozszerzone lub słabo reagujące źrenice.
Obrzęk opuszkowy.
Nieprawidłowe ruchy „oka lalki”.
Szok.
Rozległa lub rozprzestrzeniająca się plamica.
Niekontrolowane drgawki.
Zaburzenia krzepnięcia, trombocytopenia.
Lokalne powierzchowne zakażenie w miejscu nakłucia lędźwiowego.
Niewydolność oddechowa.

5. Zaburzenia metaboliczne są częste i należy je brać pod uwagę u pacjentów z ciężkimi zakażeniami meningokokowymi. Obejmują one:

hipoglikemię, hipokaliemię, hipokalcemię, hipomagnezemię, hipofosfatemię.
Anemię.
Trombocytopenię.
Koagulopatia.
Kwasica metaboliczna.
SIADH może wystąpić w przebiegu zapalenia opon mózgowych.
Dysfunkcja mięśnia sercowego może wystąpić bezpośrednio w wyniku meningokokowego zapalenia mięśnia sercowego lub pośrednio w wyniku kwasicy i zaburzeń elektrolitowych.

6. Środki ostrożności w postaci kropli są wskazane dla pracowników służby zdrowia opiekujących się pacjentami z podejrzeniem zakażenia meningokokowego do czasu zastosowania odpowiedniego leczenia przeciwdrobnoustrojowego.

7. Podejrzenie lub potwierdzenie choroby należy zgłosić do lokalnego wydziału zdrowia. Profilaktyka powinna być podawana bliskim osobom z grupy ryzyka, biorąc pod uwagę szybkość, z jaką mogą wystąpić przypadki wtórne.

8. Wczesna konsultacja ze specjalistami intensywnej terapii i chorób zakaźnych może być wskazana.

Algorytmy postępowania w ostrym okresie u dorosłych i dzieci z zakażeniami meningokokowymi są dostępne na stronie http://www.meningitis.org/.

Scieżki postępowania u pacjentów pediatrycznych z zakażeniami meningokokowymi można znaleźć na stronie http://www.meningitis.org/health-professionals/hospital-protocols-paediatrics.

Sposoby postępowania u dorosłych pacjentów z zakażeniami meningokokowymi można znaleźć na stronie http://www.meningitis.org/health-professionals/hospital-protocols-adults.

Diagnostyka

Postawienie specyficznej diagnozy

Charakterystyczne wyniki kliniczne oraz izolacja czynnika sprawczego, Neisseria meningitidis, w normalnie sterylnych próbkach są złotymi standardami w diagnostyce zakażeń meningokokowych.

W przypadku pacjentów zgłaszających się z podejrzeniem zakażenia meningokokowego, należy uzyskać posiewy z miejsc klinicznych prawdopodobnego zakażenia. Obejmują one posiewy krwi w prawie wszystkich przypadkach, posiewy płynu mózgowo-rdzeniowego u tych z podejrzeniem zapalenia opon mózgowych oraz posiewy z innych miejsc, takich jak płyn stawowy, płyn osierdziowy, itp. jeśli jest to wskazane klinicznie. W przypadku osób z wysypką wybroczynową lub plamistą, żywe organizmy mogą być znalezione w aspiratach lub zeskrobinach ze zmian chorobowych, a barwienie metodą Grama i hodowla ze zmian chorobowych mogą dać rozpoznanie.

Przyjmowanie wcześniejszych antybiotyków znacznie zmniejsza odzysk organizmów meningokokowych z próbek hodowlanych i może spowodować, że barwienie metodą Grama będzie ujemne dla widocznych organizmów.

Poprzednie antybiotyki mogą zmniejszyć odzysk bakterii z posiewów krwi o ponad 90%. Butelki na posiewy krwi zawierające polianetolosulfonian sodu (powszechnie spotykany w butelkach na posiewy krwi dla dorosłych, ale nie dla dzieci) mogą hamować wzrost drobnoustrojów i prowadzić do fałszywie ujemnych wyników. N. meningitidis jest stosunkowo żarłoczny, a odzyskanie hodowli może być utrudnione przez chłodzenie lub opóźnienie w transporcie do laboratorium mikrobiologicznego.

Kultury z miejsc, które nie są normalnie sterylne, takie jak gardło lub nosogardło, nie są dopuszczalnymi próbkami do diagnostyki, ponieważ do 10-15% osób może mieć bezobjawowe nosicielstwo bakterii N. meningitidis.

Aglutynacja lateksowa do wykrywania antygenów w płynie mózgowo-rdzeniowym od pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali antybiotyki jest czasami stosowana jako pomocniczy środek diagnostyczny. Jednak test ten ma słabą czułość i swoistość, a testy aglutynacji lateksowej w płynie mózgowo-rdzeniowym ogólnie mają niewielki wpływ na ogólne zarządzanie pacjentem i wyniki.

Testowanie łańcuchowej reakcji polimerazy (PCR) było szeroko stosowane w diagnostyce zakażeń meningokokowych w Wielkiej Brytanii, ale nie jest rutynowo dostępne w większości ośrodków w Stanach Zjednoczonych. Ponad 50% przypadków w Wielkiej Brytanii jest potwierdzanych testem PCR, a metoda ta może zwiększyć czułość w stosunku do posiewów krwi o 30-40%. Badanie metodą PCR można również z powodzeniem wykonać u niektórych pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali antybiotyki.

Rutynowo wykonywane badania laboratoryjne nie są na ogół ani czułe, ani swoiste w rozpoznawaniu zakażeń meningokokowych, ale powinny być raczej wykonywane w celu oceny zaburzeń układu krwiotwórczego i metabolizmu. Ocena liczby białych krwinek może wykazać leukocytozę lub leukopenię (co może mieć słabe znaczenie prognostyczne). Czasami może pojawić się niedokrwistość. Trombocytopenia jest powszechna.

Zaburzenia elektrolitowe są powszechne i mogą występować w połączeniu z kwasicą metaboliczną. Hiponatremia może wystąpić w wyniku SIADH wtórnego do zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych.

Uogólniona koagulopatia może być obecna, często w warunkach rozsianej koagulopatii wewnątrznaczyniowej (DIC). Z tego powodu mogą być wskazane badania funkcji i czynników krzepnięcia.

Zgodny wywiad kliniczny w połączeniu z potwierdzeniem hodowli organizmów Neisseria meningitidis zapewnia ostateczne rozpoznanie zakażenia meningokokowego, jednak ostateczne rozpoznanie często nie jest możliwe, a potwierdzenie hodowli może trwać godziny lub dni. Dlatego wstępne rozpoznanie powinno być postawione na podstawie obrazu klinicznego, ponieważ leczenie powinno być rozpoczęte natychmiast i nie powinno być opóźniane w oczekiwaniu na ostateczne potwierdzenie.

Wyniki barwienia metodą Grama z próbek klinicznych takich jak płyn mózgowo-rdzeniowy lub zeskrobiny skórne mogą dostarczyć cennych, natychmiastowych informacji. Należy wziąć pod uwagę, że niektóre butelki do posiewu krwi mogą zawierać inhibitory, które zapobiegają wzrostowi N. meningitidis w systemie hodowlanym.

Ma to szczególne znaczenie, gdy używane są standardowe butelki do posiewu krwi „dla dorosłych”, które najprawdopodobniej zawierają inhibitory. Wiedza o tym, które butelki do posiewu krwi były używane do pobierania próbek na posiew i czy zawierają inhibitor – polianetolosulfonian sodu, może być pomocna, jeśli wynik posiewu jest ujemny w klinicznie zgodnym przypadku.

Poprzednie badania wykazały, że ponad 50% posiewów krwi jest dodatnich, gdy obecna jest choroba meningokokowa. Pozytywne wyniki posiewów i barwienia metodą Grama płynu mózgowo-rdzeniowego wahały się od 46% do 94% w różnych doniesieniach dotyczących osób z zapaleniem opon mózgowych. W posiewach i barwieniu metodą Grama zmian skórnych odnotowano czułość w zakresie 50-70%, gdy oba testy są stosowane łącznie.

Definicja przypadku nadzoru została opisana dla inwazyjnej choroby meningokokowej, która może być pomocna w określeniu potrzeby raportowania w zakresie zdrowia publicznego i profilaktyki kontaktów (Red Book, 2009 Report of the Committee on Infectious Diseases):

Potwierdzony przypadek zakażenia meningokokowego:

Przypadek zgodny klinicznie i izolacja N. meningitidis z miejsca zwykle sterylnego, na przykład:

Krew.
CSF.
Płyn synowialny.
Płyn oponowo-rdzeniowy.
Płyn osierdziowy.
Izolacja ze zeskrobin skórnych ze zmian wybroczynowych lub purpurowych.

Prawdopodobny przypadek zakażenia meningokokowego:

Przypadek zgodny klinicznie z dodatnim wynikiem badania antygenów lub immunohistochemii tkanki utrwalonej w formalinie lub dodatnim wynikiem badania łańcuchowej reakcji polimerazy krwi lub płynu mózgowo-rdzeniowego bez dodatniej hodowli w miejscu jałowym

Podejrzany przypadek zakażenia meningokokowego:

Klinicznie zgodny przypadek i Gram-ujemne diplokoki w jakimkolwiek jałowym płynie
Kliniczna purpura fulminans bez dodatniego posiewu krwi

Diagnostyka różnicowa zakażeń meningokokowych obejmuje:

Przyczyny zakaźne:

Sepsa i/lub zapalenie opon mózgowych wywołane przez
Streptococcus pneumoniae.

może również występować z obrazem typu purpura fulminans.

gorączka plamista Gór Skalistych.

Posocznica paciorkowcowa grupy A i/lub zespół wstrząsu toksycznego.

Posocznica gronkowcowa i/lub zespół wstrząsu toksycznego.

Zgłaszano występowanie piorunującej bakteriemii gronkowcowej z obrazem purpury fulminans podobnym do meningokokowej.

Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych wywołane przez Haemophilus influenzae typu B.

Zakażenie gonokokami.

Zakażenia enterowirusowe.

częsta przyczyna dobrze wyglądającego dziecka z gorączką i wysypką wybroczynową.

najczęstsza przyczyna zapalenia opon mózgowych u dzieci

Zakażenie wirusem Epsteina-Barr.

może być związane z wysypką wybroczynową z autoimmunologicznej trombocytopenii.

zakażenie parwowirusem.

zwłaszcza zespół grudkowo-purpurowy rękawiczek i skarpetek u młodzieży/młodych dorosłych.

Gram-ujemna posocznica prątkowa.

rozważać źródła z dróg moczowych i/lub wewnątrzbrzusznych.

Rozpowszechniona strongyloidiaza (gospodarz z obniżoną odpornością).
Przyczyny nieinfekcyjne:

Pletwa Henocha-Schoenleina.

Wrodzone zaburzenia krzepnięcia, takie jak niedobór białka S lub C.

Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP).

Idiopatyczna plamica małopłytkowa (ITP).

Zaburzenia tkanki łącznej.

Urazy (zwłaszcza u dzieci).

Działania niepożądane związane z antykoagulacją lekami.

Potwierdzenie hodowli z normalnie jałowych miejsc stanowi ostateczny dowód zakażenia meningokokowego.

Inne badania, które mogą być stosowane w celu dostarczenia dowodów zakażenia meningokokowego obejmują:

Barwienie metodą Grama ze sterylnych miejsc wykazujące obecność Gram-ujemnych diplokoków.
Test aglutynacji lateksowej z płynu mózgowo-rdzeniowego dodatni dla antygenów N. meningitidis.
PCR z normalnie sterylnych próbek dodatnich dla N. meningitidis.

Leczenie swoiste

Środki przeciwdrobnoustrojowe

Leczenie zakażeń meningokokowych jest najczęściej początkowo empiryczne. Terapia przeciwbakteryjna powinna być skierowana przeciwko meningokokom, jak również innym częstym, uleczalnym przyczynom o podobnym przebiegu. Chociaż większość meningokoków jest wrażliwa na penicylinę i pozostaje ona lekiem z wyboru w wielu częściach świata, udokumentowano oporność, a penicylina może nie zapewnić odpowiedniej terapii empirycznej przeciwko innym potencjalnym czynnikom. W Stanach Zjednoczonych oporność na penicylinę wśród
N. meningitidis utrzymuje się na poziomie poniżej 5%.

Dla pacjentów z gorączką, wstrząsem i/lub wybroczynową/ purpurową wysypką rozważania dotyczące terapii empirycznej powinny obejmować:

Ceftriakson lub cefotaksym.
Wankomycyna.

Zapewnienie ochrony przed lekoopornymi S. pneumoniae i S. aureus, w tym MRSA.

Rozważyć na obszarach o wysokiej częstości występowania MRSA nabytego przez społeczność.
Doksycyklina.

Zapewnia pokrycie w przypadku gorączki plamistej Gór Skalistych (tylko obszary endemiczne).

W przypadku pacjentów, u których zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych stanowi odrębny zespół chorobowy, podczas leczenia empirycznego należy wziąć pod uwagę wiek pacjenta:

Od urodzenia do 2 miesięcy:

Ampicylina.

Cefotaksym.

+/- Gentamycyna w przypadku podejrzenia zapalenia opon mózgowych wywołanego przez pałeczki Gram-ujemne.

+/- Acyklowir w przypadku podejrzenia zapalenia mózgu wywołanego przez wirus Herpes Simplex.
2 miesiące do 55 lat:

Ceftriakson lub cefotaksym.

Wankomycyna.
> 55 lat:

Ceftriakson lub cefotaksym.

Wankomycyna.

Ampicylina.

Po uzyskaniu ostatecznego rozpoznania zakażenia meningokokowego, terapia przeciwdrobnoustrojowa może być dostosowana specjalnie w celu objęcia N. meningitidis:

Penicylina G pozostaje lekiem z wyboru w leczeniu zakażeń meningokokowych w większości rejonów świata.

Leki alternatywne powinny być stosowane w obszarach o wysokim endemicznym wskaźniku oporności (np. Hiszpania).
Ceftriakson lub cefotaksym są dopuszczalnymi lekami alternatywnymi.

Ceftriakson oferuje zalety dawkowania raz na dobę, eliminację nosicielstwa nosogardłowego za pomocą pojedynczej dawki, a niektóre dane wskazują, że może mieć większą skuteczność w leczeniu zakażeń meningokokowych niż leki porównawcze.

Ceftriaksonu nie należy podawać jednocześnie z roztworami zawierającymi wapń. W takim przypadku zamiast niego należy stosować cefotaksym.
Chloramfenikol może być stosowany u pacjentów z ciężkimi reakcjami anafilaktycznymi na penicyliny lub cefalosporyny w wywiadzie.

Czas trwania leczenia zakażeń meningokokowych wynosi zazwyczaj 5-7 całkowitych dni terapii.

Środki wspomagające:

Steroidy w połączeniu z antybiotykami w terapii ostrego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych:

Terapia deksametazonem w połączeniu z antybiotykami tuż przed lub z pierwszą dawką początkowych antybiotyków, została wykazana u dorosłych w celu zapewnienia korzyści w zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych ze wszystkich przyczyn i może również zapewnić korzyści w meningokokowym zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych.

Zalecany schemat: deksametazon 0,15 mg/kg q6h przez 4 dni, rozpoczęty z lub tuż przed pierwszą dawką antybiotyków.

Nie ma korzyści z leczenia deksametazonem, jeśli leczenie rozpoczęto po podaniu początkowej dawki antybiotyków.

W przypadku dzieci, stosowanie steroidów jako terapii wspomagającej w zapaleniu opon mózgowych jest zalecane rutynowo tylko w przypadku
Haemophilus influenzae typu B zapalenia opon mózgowych. Stosowanie steroidów w ten sposób jest uważane za kontrowersyjne w przypadku zakażeń pneumokokowych i meningokokowych u dzieci ze względu na sprzeczne i ograniczone dane.
Steroidy w celu zastąpienia nadnerczy:

Fizjologiczna steroidoterapia zastępcza małymi dawkami może być korzystna w podgrupie pacjentów prezentujących wstrząs i niewydolność nadnerczy.

Pacjenci, którzy mogą odnieść największe korzyści to ci z bezwzględną lub względną niewydolnością nadnerczy, którzy już wymagają wspomagania ciśnienia tętniczego przez wazopresory.

Praktyka ta różni się w zależności od ośrodka i jest uważana za kontrowersyjną na podstawie sprzecznych doniesień w literaturze. W przypadku stosowania tego leku należy uważnie monitorować możliwe działania niepożądane, takie jak nadkażenia, hiperglikemia i krwawienia, i postępować z nimi, jeśli występują.

Środki specjalnie wskazane w przypadku zakażeń N. meningitidis:

Penicylina G:

250 000 jednostek/kg/dobę w dawkach podzielonych dożylnie co 4-6 godzin. Dawka maksymalna 12 mln Jednostek/dobę.

Ceftriakson:

75-100 mg/kd/dobę w dawkach podzielonych dożylnie co 12-24 godziny. Dawka maksymalna 4 gramy/dobę.

Cefotaksym:

200 mg/kg/dobę w dawkach podzielonych dożylnie co 6 godzin. Dawka maksymalna 8 gramów/dobę.

Chloramfenikol:

75-100 mg/kg/dobę w dawkach podzielonych IV/PO co 6 godzin. Dawka maksymalna 2 gramy/dobę.

Środki, które mogą być wskazane empirycznie u pacjentów z podejrzeniem wstrząsu septycznego lub zapalenia opon mózgowych:

Ampicylina:

Dzieci powyżej 7 dni: 200-400 mg/kg/dobę w dawkach podzielonych IV co 6 godzin. Dawka maksymalna 12 gramów/dobę.
Dorośli: 150-200 mg/kg/dobę w dawkach podzielonych IV co 6 godzin. Dawka maksymalna 12 gramów/dobę.

Wankomycyna:

Dorośli: 45-60 mg/kg/dobę w dawkach podzielonych IV co 8-12 godzin.
Dzieci: 60 mg/kg/dobę w dawkach podzielonych IV co 6-8 godzin.

Doxycyklina:

Dorośli: 100 mg/dawkę IV/PO co 12 godzin.
Dzieci: 4,4 mg/kg/dobę w dawkach podzielonych IV/PO co 12 godzin. Maksymalna dawka 200 mg/dobę.

Przypadki oporne na leczenie

W opornych na leczenie przypadkach sepsy meningokokowej można rozważyć kilka dodatkowych opcji terapeutycznych:

Steroidy zastępujące nadnercza:

Fizjologiczna steroidoterapia zastępcza małymi dawkami może być korzystna w podgrupie pacjentów prezentujących wstrząs i niewydolność nadnerczy.

Pacjenci, którzy mogą odnieść największe korzyści to ci z bezwzględną lub względną niewydolnością nadnerczy, którzy już wymagają wspomagania ciśnienia tętniczego przez wazopresory.

Praktyka ta różni się w zależności od ośrodka i jest uważana za kontrowersyjną na podstawie sprzecznych doniesień w literaturze. Jeśli jest stosowana, należy uważnie monitorować i kontrolować możliwe działania niepożądane, takie jak nadkażenia, hiperglikemia i krwawienia, jeśli występują.
Aktywowane białko C (drotrekogina alfa, Xigris®) może być rozważane tylko u dorosłych pacjentów:

W dużym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem dorosłych pacjentów wykazano, że podawanie aktywowanego białka C znacząco zmniejsza śmiertelność u dorosłych pacjentów z ciężką sepsą.

Częstość występowania ciężkich krwawień była zwiększona u pacjentów otrzymujących aktywowane białko C.

Aktywowanego białka C nie należy podawać pacjentom z wyjściowymi czynnikami ryzyka krwawienia, w tym pacjentom we wstrząsie meningokokowym z dowodami krwawienia.

Podawanie aktywowanego białka C jest przeciwwskazane u pacjentów pediatrycznych ze względu na brak skuteczności w opublikowanych badaniach i zwiększone ryzyko zdarzeń krwotocznych odnotowanych u dzieci otrzymujących leczenie. W szczególności krwotok do OUN odnotowywano częściej u dzieci otrzymujących drotrekoginę alfa.
Plazmafereza, hemofiltracja, pozaustrojowe natlenianie membranowe (ECMO):

W przypadku pacjentów z ciężkim lub opornym na leczenie wstrząsem septycznym można rozważyć zastosowanie alternatywnych metod leczenia, w tym plazmaferezy, hemofiltracji i ECMO. Opublikowane dane są głównie ograniczone do doświadczeń pojedynczych ośrodków i nie przeprowadzono randomizowanych, kontrolowanych badań.

Monitorowanie choroby, dalsze postępowanie i dyspozycja

Monitorowanie i dalsze postępowanie

Zakażenia meningokokowe charakteryzują się wysokim wskaźnikiem śmiertelności, przy czym ogólna śmiertelność wynosi 10%.

W przypadku niepowikłanej, nieciężkiej choroby na ogół oczekuje się szybkiej poprawy. Organizm jest zazwyczaj niezwykle wrażliwy na antybiotykoterapię, często już pojedyncza dawka skutecznej antybiotykoterapii powoduje jałowość tkanek organizmu. Pacjenci z niepowikłanym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych mają tendencję do szybkiej poprawy, z powrotem do normalnego funkcjonowania w ciągu kilku dni.

Pacjenci z piorunującą meningokokową postacią zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych mają tendencję do gorszego radzenia sobie, często z długotrwałą chorobowością. W przeciwieństwie do pacjentów z samym tylko zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, czasami występuje szybko postępujący przebieg ze zgonem w ciągu kilku godzin. Ciężkie niedokrwienne uszkodzenie skóry lub tkanek miękkich może prowadzić do utraty kończyn lub palców.

Szczególne powikłania, które należy wziąć pod uwagę to:

SIADH w przebiegu zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych.
Ostre śródmiąższowe zapalenie mięśnia sercowego prowadzące do upośledzenia czynności mięśnia sercowego, jako bezpośredni skutek rozsianej meningokokemii.
Wykrwawienie nadnerczy prowadzące do niewydolności nadnerczy i potęgujące wstrząs (zespół Waterhouse’a-Friderichsena).
Utrata słuchu w wyniku zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych.
Zaburzenia skóry, tkanek miękkich i układu mięśniowo-szkieletowego w wyniku martwicy niedokrwiennej.
Pozakaźne zespoły zapalne:

Powikłane odkładaniem się kompleksów immunologicznych.

Mogą prowadzić do zapalenia stawów, zapalenia naczyń, zapalenia tęczówki, zapalenia osierdzia.

Typowo występują kilka dni po rozpoczęciu infekcji.

Zwykle ustępują samoistnie, korzyści może przynieść terapia lekami z grupy NLPZ.

Nieprawidłowa diagnoza

Gdy stosuje się odpowiednie leczenie meningokoków, a stan pacjenta pogarsza się, należy rozważyć alternatywne czynniki etiologiczne, które nie są obecnie leczone. Ponadto, chociaż rzadko spotykane w Stanach Zjednoczonych, należy rozważyć oporność na penicylinę i zmianę terapii na ceftriakson lub cefotaksym, jeżeli leczenie rozpoczęto od penicyliny.

Jednakże trudno jest stosować pogorszenie stanu klinicznego podczas leczenia jako pojedynczy marker braku odpowiedzi z powodu możliwej błędnej diagnozy, ponieważ wielu pacjentów z sepsą meningokokową ma niedociśnienie i dysfunkcję układu wielonarządowego w czasie prezentacji, a śmiertelność pozostaje wysoka nawet przy odpowiednim leczeniu.

Nowe wyniki badań klinicznych, które przemawiają za innym zespołem lub chorobą, lub identyfikacja organizmu innego niż Neisseria meningitidisf w próbce diagnostycznej, powinny skłonić do rozważenia innej diagnozy. W obszarach endemicznego występowania gorączki plamistej Gór Skalistych, należy również rozważyć tę diagnozę w czasie prezentacji, a empiryczne leczenie doksycykliną może być wskazane.

Pacjenci z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych będą potrzebowali badań przesiewowych słuchu i badań neurorozwojowych. Częstość występowania następstw jest niższa w przypadku meningokokowego zapalenia opon mózgowych niż w przypadku innych pyogennych przyczyn zapalenia opon mózgowych (3-7%).

Pacjenci z istotnym niedokrwieniem skóry, tkanek miękkich lub kończyn mogą wymagać obserwacji przez chirurgów ortopedycznych lub plastycznych. Ogólnie zaleca się pozostawienie niedokrwionym kończynom wystarczającego czasu na samoczynne oddzielenie tkanek żywotnych od nieżywotnych przed wykonaniem amputacji, aby zapewnić maksymalny potencjalny powrót kończyny do zdrowia.

Pacjenci z istotnymi zaburzeniami czynności narządów końcowych (zapalenie mięśnia sercowego, ostra niewydolność nerek) zazwyczaj całkowicie wracają do zdrowia, ale niektórzy mogą wymagać dalszej obserwacji przez lekarzy podspecjalistów, jeśli utrzymują się deficyty.

Patofizjologia

Neisseria meningitidis to Gram-ujemne organizmy, które morfologicznie wyglądają jak diplokoki. Drobnoustroje te mogą mieć kształt „ziarna kawy” z wgłębieniem w miejscu ich styku.

Szczepy patogenne są otoczone polisacharydową otoczką, która zwiększa zjadliwość poprzez zapobieganie fagocytozie. Jest to szczególnie ważny czynnik wirulencji u osób z funkcjonalną lub anatomiczną asplenią, niedoborem dopełniacza oraz u małych dzieci poniżej 2 roku życia, które wytwarzają stosunkowo słabą odpowiedź przeciwciał polisacharydowych.

Kolonizacja jamy ustno-gardłowej patogennymi szczepami zwykle poprzedza ostre zakażenie. Ludzie stanowią jedyny rezerwuar dla
Neisseria meningitidis. Do ostrego zakażenia dochodzi, gdy kolonizacja jamy nosowo-gardłowej poprzedza bakteriemię i wysiew w miejscach wtórnych, takich jak opony mózgowe.

Zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS) może wystąpić, gdy meningokoki wnikają do krwiobiegu wtórnie do uwolnienia endotoksyny lipopolisacharydu (LPS), który jest silnym promotorem kaskady zapalnej. Pomiary poziomów LPS mogą bezpośrednio korelować z ciężkością zakażenia i ryzykiem śmiertelności w chorobie meningokokowej.

Kaskada ta może ostatecznie prowadzić do rozwoju wstrząsu septycznego. Ponadto, rozsiana wewnątrznaczyniowa koagulopatia jest powszechna w przypadku ciężkiego zakażenia meningokokowego, prowadząc do niedokrwienia i zawału skóry, tkanek miękkich i narządów wewnętrznych. Rozlana wybroczyna lub wysypka purpurowa obserwowana w związku z meningokokami stanowi rozległą embolizację organizmów, a często żywe bakterie mogą być widoczne w barwieniu metodą Grama lub hodowli pobranej bezpośrednio ze zmian skórnych.

Zachorowalność i śmiertelność z powodu zapalenia opon mózgowych jest zwykle wtórna do odpowiedzi zapalnej występującej w przestrzeni podpajęczynówkowej, prowadzącej do zwiększonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego, zapalenia naczyń OUN i niedokrwienia.

Epidemiologia

Zakażenia meningokokowe występują w dwóch głównych schematach: ogniska epidemiczne lub choroba endemiczna. W przypadku ognisk epidemicznych, okres od początku do wystąpienia przypadków wtórnych jest zazwyczaj krótki, z medianą 2 dni i zakresem 1-31 dni. W przypadku sporadycznych przypadków endemicznych w gospodarstwach domowych, mediana czasu do wystąpienia przypadków wtórnych wynosiła w jednym badaniu 7 tygodni, a zakres 1-39 tygodni.

Zważywszy na krótki czas wystąpienia przypadków wtórnych w warunkach epidemii, krytyczna jest natychmiastowa profilaktyka narażonych osób. Częstość występowania zakażeń u osób z kontaktów domowych jest 500-800 razy większa niż w populacji ogólnej.

Pięć głównych grup serologicznych
N. meningitidis stanowi zdecydowaną większość wszystkich zakażeń inwazyjnych na świecie i obejmuje typy A, B, C, Y i W-135. Rutynowe szczepienie polisacharydowo-białkową szczepionką skoniugowaną przeciwko serogrupom A, C, Y i W-135 jest zalecane wszystkim młodocianym i osobom z grup wysokiego ryzyka w Stanach Zjednoczonych.

Obecna szczepionka nie wyeliminuje choroby meningokokowej, ponieważ serogrupa B stanowi znaczny odsetek zgłaszanych przypadków, a licencjonowana szczepionka jest jak dotąd niedostępna.

W Stanach Zjednoczonych, roczna zapadalność na zakażenia meningokokowe wynosi 1/100,000, z wyjątkiem Oregonu, który był świadkiem rocznej zapadalności, która jest 4 razy wyższa niż reszta kraju od początku lat 90-tych.

Inne narody mają znacznie wyższe wskaźniki, w szczególności Wielka Brytania (gdzie wskaźniki dla niektórych serogrup spadły od czasu wprowadzenia rutynowych szczepień) i Afryka Subsaharyjska w „pasie zapalenia opon mózgowych”, który biegnie ze wschodu na zachód przez kontynent poniżej pustyni, gdzie duże ogniska są powszechnie postrzegane w porze suchej. Ponadto, ogniska zostały zgłoszone wśród grup muzułmańskich uczestniczących w pielgrzymce Hajj.

Wiek jest najważniejszym czynnikiem ryzyka dla nabycia zakażenia meningokokowego, przy czym niemowlęta poniżej 1 roku mają najwyższe wskaźniki zachorowań, a dzieci poniżej 5 roku życia stanowią 35-40% przypadków.

Inne czynniki ryzyka, które mogą być ważne dla nabycia zakażenia meningokokowego lub cięższej choroby obejmują: niedobór dopełniacza, niedobór przeciwciał, niedobór lektyny wiążącej manozę, asplenię funkcjonalną/anatomiczną, palenie tytoniu w gospodarstwie domowym, poprzedzającą chorobę wirusową układu oddechowego, ubóstwo, przeludnienie lub zmianę warunków życia na nowe, ściśle związane ze społecznością (np.g. college freshmen, new military recruits).

Prognoza

W przypadku wczesnego i agresywnego postępowania, większość pacjentów z zakażeniem meningokokowym szybko wraca do zdrowia i nie cierpi z powodu trwałych następstw. Jednak ogólny wskaźnik śmiertelności w przypadku zakażeń meningokokowych pozostaje wysoki i wynosi około 10%.

Najważniejszym powikłaniem prowadzącym do długoterminowej zachorowalności spowodowanej meningokokami jest możliwość utraty kończyn i palców u rąk związana z plamicą piorunującą. Powikłanie to może wystąpić nawet u 4% chorych, którzy przeżyli i często obejmuje więcej niż jedną kończynę.

Zapalenie opon mózgowych wywołane przez N. meningitidis ma tendencję do wytwarzania nieco niższych wskaźników długoterminowych następstw neurologicznych u chorych, którzy przeżyli, niż inne częste przyczyny bakteryjne, takie jak pneumokoki i H. influenzae.

Kilka ostatnich badań dotyczyło długoterminowych wyników u pacjentów z zakażeniami meningokokowymi. 33-letni przegląd powikłań po zakażeniu meningokokowym w Danii wykazał ogólny wskaźnik śmiertelności wynoszący 7,6%, z najwyższym wskaźnikiem śmiertelności u osób powyżej 50 roku życia (17,9%) i wskaźnikami w zakresie 3,5%-9,4% u osób poniżej 50 roku życia.

Inne długoterminowe badanie osób, które przeżyły wstrząs septyczny wywołany przez meningokoki, wykazało poważne następstwa fizyczne u 24%, łagodne zaburzenia neurologiczne u 33%, problematyczne zachowanie u 14% i całkowite IQ poniżej 85 u 16%. Młodzieńczy pacjenci z piorunującą meningokokozą często mają cięższe infekcje niż inne grupy wiekowe z wyższymi wskaźnikami zachorowalności.

Jeden przegląd powikłań u studentów college’u w Pensylwanii wykazał ogólną śmiertelność na poziomie 11%, a 20% miało trwałe następstwa fizyczne, głównie z powodu niedokrwienia i martwicy tkanek. W innym badaniu kontrolowanym przypadków u nastolatków z chorobą meningokokową w Wielkiej Brytanii stwierdzono, że 57% osób, które przeżyły, miało poważne następstwa fizyczne. Osoby, które przeżyły, miały również większe objawy depresji, większe zmęczenie, mniejsze wsparcie społeczne, większe obniżenie jakości życia i niższy poziom wykształcenia w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej.

Specjalne uwagi dla personelu pielęgniarskiego i innych pracowników służby zdrowia.

Immediate prophylaxis is indicated for exposed contacts when meningococcal infection is proven or strongly suspected.

Zalecenia dotyczące profilaktyki (Red Book, 2009 Report of the Committee on Infectious Diseases):

Wysokie ryzyko: zalecana chemioprofilaktyka (bliskie kontakty)

Kontakt domowy, zwłaszcza dzieci w wieku poniżej 2 lat.
Kontakt z dzieckiem lub przedszkolem w dowolnym czasie w ciągu 7 dni przed wystąpieniem choroby.
Bezpośrednia ekspozycja na wydzieliny pacjenta z indeksu poprzez pocałunek lub wspólne używanie szczoteczek do zębów lub przyborów do jedzenia, markery bliskiego kontaktu społecznego, w dowolnym momencie w ciągu 7 dni przed wystąpieniem choroby.
Resuscytacja metodą usta-usta, kontakt bez zabezpieczenia podczas intubacji dotchawiczej w dowolnym momencie w ciągu 7 dni przed wystąpieniem choroby.
Często spał w tym samym mieszkaniu co pacjent indeksowy w ciągu 7 dni przed wystąpieniem choroby.
Pasażerowie siedzący bezpośrednio obok przypadku indeksowego podczas lotów liniowych trwających dłużej niż 8 godzin

Niskie ryzyko: chemioprofilaktyka nie jest zalecana

Zwykły kontakt: brak historii bezpośredniej ekspozycji na wydzieliny z jamy ustnej pacjenta indeksowego (np.Szkoła lub praca).
Kontakt pośredni: kontakt tylko z osobami z grupy wysokiego ryzyka, brak bezpośredniego kontaktu z pacjentem indeksowym.
Pracownicy służby zdrowia bez bezpośredniego kontaktu z wydzielinami jamy ustnej pacjenta.

W ognisku epidemicznym lub klastrze

Chemoprofilaktyka dla osób innych niż osoby z grupy wysokiego ryzyka powinna być podawana doustnie wyłącznie po konsultacji z lokalnymi władzami ds. zdrowia publicznego.

Schematy stosowania leków w chemioprofilaktyce u niemowląt, dzieci i dorosłych:

Rifampina

< 1 miesiąc życia: 5 mg/kg PO q12h x 2 dni.

>= 1 mo of age: 10 mg/kg (max 600 mg) PO q12h x 2 dni.
Ceftriakson

< 15 y age: 125 mg IM dawka pojedyncza.

>= 15 r.ż.: 250 mg IM w pojedynczej dawce.
Ciprofloksacyna

>= 1 m.ż.: 20 mg/kg (maks. 500 mg) PO w pojedynczej dawce.

Nie zaleca się rutynowo u dzieci w wieku poniżej 18 lat, stosowanie powinno być uzasadnione analizą ryzyka/korzyści.
Azytromycyna

10 mg/kg (maks. 500 mg) PO dawka pojedyncza.

Nie zalecana rutynowo.

Jakie są dowody?

Pickering, LK, Baker, CJ, Kimberlin, DW, Long, SS. „Meningococcal Infections” (Zakażenia meningokokowe). Red Book: 2009 Report of the Committee on Infectious Diseases. 2009. pp. 455-63. (Standardowe odniesienie do postępowania w pediatrycznych chorobach zakaźnych z aktualnymi zaleceniami dotyczącymi leczenia w ramach konsensusu, w tym wytycznymi dotyczącymi profilaktyki.)

Visintin, C, Mugglestone, MA, Fields, EJ, Jacklin, P, Murphy, MS. „Management of bacterial meningitis and meningococcal septicaemia in children and young people: summary of NICE guidance”. BMJ. vol. 340. 2010 Jun 28. pp. c3209(Summary of important consensus guidelines on the management of meningococcal infections in children in the U.K.)

Long, SS, Pickering, LK, Prober, CG. „Neisseria meningitidis”. Principals and Practice of Pediatric Infectious Diseases. 2008. pp. 734-43. (Doskonałe ogólne źródło informacji na temat wszystkich aspektów zakażeń meningokokowych.)

Stephens, DS, Greenwood, B, Brandtzaeg, P. „Epidemic meningitis, meningococcaemia, and Neisseria meningitidis”. Lancet. vol. 369. 2007 Jun 30. pp. 2196-210. (Doskonały ogólny przegląd na temat zakażeń meningokokowych.)

Thompson, MJ, Ninis, N, Perera, R, Mayon-White, R, Phillips, C. „Clinical recognition of meningococcal disease in children and adolescents”. Lancet. vol. 367. 2006 Feb 4. pp. 397-403. (Ważny artykuł opisujący cechy kliniczne i chronologię objawów w zakażeniach meningokokowych.)

Brierley, J, Carcillo, JA, Choong, K. „Clinical practice parameters for hemodynamic support of pediatric and neonatal septic shock: 2007 update from the American College of Critical Care Medicine”. Crit Care Med. vol. 37. 2009 Feb. pp. 666-88. (Consensus guidelines on management of septic shock in children.)

MacLaren, G, Butt, W, Best, D, Donath, S. „Central extracorporeal membrane oxygenation for refractory pediatric septic shock”. Pediatr Crit Care Med. vol. 12. 2011 Mar. pp. 133-6. (Badanie opisujące przydatność centralnego ECMO u dzieci z zespołami wstrząsu septycznego.)

Fortenberry, JD. „Pediatric critical care management of septic shock prior to acute kidney injury and renal replacement therapy”. Semin Nephrol. vol. 28. 2008 Sep. pp. 447-56. (Review on management measures for pediatric septic shock, including adjunctive measures such as ECMO.)

De Kleijn, ED, Joosten, KF, Van Rijn, B, Westerterp, M, De Groot, R. „Low serum cortisol in combination with high adrenocorticotrophic hormone concentrations are associated with poor outcome in children with severe meningococcal disease”. Pediatr Infect Dis J. vol. 21. 2002 Apr. pp. 330-6. (Raport opisujący wysoką częstość występowania i wpływ na śmiertelność niewydolności nadnerczy u dzieci z chorobą meningokokową.)

Hebbar, KB, Stockwell, JA, Leong, T, Fortenberry, JD. „Incidence of adrenal insufficiency and impact of corticosteroid supplementation in critically ill children with systemic inflammatory syndrome and vasopressor-dependent shock”. Crit Care Med. vol. 39. 2011 May. pp. 1145-50. (Badanie wskazujące na znaczenie oceny i postępowania w przypadku niewydolności kory nadnerczy u dzieci we wstrząsie oraz wpływ substytucji steroidami na ograniczenie stosowania wazopresorów.)

Sprung, CL, Annane, D, Keh, D, Moreno, R, Singer, M. „CORTICUS Study Group. Hydrocortisone therapy for patients with septic shock”. N Engl J Med. vol. 358. 2008 Jan 10. pp. 111-24. (Randomizowane, kontrolowane placebo badanie wykazujące brak korzyści w zakresie przeżycia lub odwrócenia wstrząsu u pacjentów leczonych małą dawką steroidów.)

Annane, D, Bellissant, E, Bollaert, PE, Briegel, J, Confalonieri, M. „Corticosteroids in the treatment of severe sepsis and septic shock in adults: a systematic review”. JAMA. vol. 301. 2009 Jun 10. pp. 2362-75. (Duża metaanaliza opisująca korzystny wpływ steroidowej terapii zastępczej małymi dawkami na śmiertelność krótkoterminową.)

Kalil, AC, Sun, J. „Low-dose steroids for septic shock and severe sepsis: the use of Bayesian statistics to resolve clinical trial controversies”. Intensive Care Med. vol. 37. 2011 Mar. pp. 420-9. (Analiza metaanaliz dotyczących stosowania małych dawek steroidów we wstrząsie septycznym, w której nie odnotowano korzyści w zakresie przeżycia, ale stwierdzono wysokie prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem małych dawek steroidów.)

Bernard, GR, Vincent, JL, Laterre, PF, LaRosa, SP, Dhainaut, JF. „Recombinant Human Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS) study group. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis”. N Engl J Med. vol. 344. 2001 Mar 8. pp. 699-709. (Badanie wykazujące znaczące zmniejszenie śmiertelności przy zastosowaniu aktywowanego białka C w sepsie u dorosłych pacjentów.)

Nadel, S, Goldstein, B, Williams, MD, Dalton, H, Peters, M. „REsearching severe Sepsis and Organ dysfunction in children: a gLobal perspective (RESOLVE) study group. Drotrecogin alfa (activated) in children with severe sepsis: a multicentre phase III randomised controlled trial”. Lancet. vol. 369. 2007 Mar 10. pp. 836-43. (Ważne badanie wykazujące brak korzyści w zakresie śmiertelności i wyższe ryzyko poważnych zdarzeń krwotocznych przy stosowaniu aktywowanego białka C u dzieci.)

Zangwill, KM, Schuchat, A, Riedo, FX, Pinner, RW, Koo, DT. „Szkolne skupiska choroby meningokokowej w Stanach Zjednoczonych. Descriptive epidemiology and a case-control analysis”. JAMA. vol. 277. 1997 Feb 5. pp. 389-95. (Badanie epidemiologiczne opisujące czas wystąpienia wtórnych przypadków wśród dzieci w wieku szkolnym podczas epidemii.)

Cooke, RP, Riordan, T, Jones, DM, Painter, MJ. „Secondary cases of meningococcal infection among close family and household contacts in England and Wales, 1984-7”. BMJ. vol. 298. 1989 Mar 4. pp. 555-8. (Badanie opisujące czas i epidemiologię wtórnych przypadków wśród kontaktów domowych w Wielkiej Brytanii)

Borg, J, Christie, D, Coen, PG, Booy, R, Viner, RM. „Outcomes of meningococcal disease in adolescence: prospective, matched-cohort study”. Pediatrics. vol. 123. 2009 Mar. pp. e502-9. (Badanie opisujące długoterminowe wyniki wśród nastolatków.)

Howitz, M, Lambertsen, L, Simonsen, JB, Christensen, JJ, Mølbak, K. „Morbidity, mortality and spatial distribution of meningococcal disease, 1974-2007”. Epidemiol Infect. vol. 137. 2009 Nov. pp. 1631-40. (Duże, długoterminowe badanie wyników w zakażeniach meningokokowych.)

Buysse, CM, Vermunt, LC, Raat, H, Hazelzet, JA, Hop, WC. „Surviving meningococcal septic shock in childhood: long-term overall outcome and the effect on health-related quality of life”. Crit Care. vol. 14. 2010. pp. R124(Study evaluating long-term quality of life and complications after meningococcal infections in children.)

Erickson, LJ, De Wals, P, McMahon, J, Heim, S. „Complications of meningococcal disease in college students”. Clin Infect Dis. vol. 33. 2001 Sep 1. pp. 737-9. (Długoterminowe wyniki zakażeń meningokokowych u studentów szkół wyższych.)