DISCUSSION
Marc Tribble, md: Nasza pacjentka rzeczywiście miała nabytą hemofilię A, która jest wynikiem inhibitora czynnika VIII. Stan pacjenta został zdiagnozowany po tym, jak profil koagulacyjny ujawnił izolowane podwyższenie PTT. Pozostałe parametry krzepnięcia były prawidłowe. Kolejnym badaniem było sprawdzenie poziomu poszczególnych czynników, które wykazało niską aktywność czynnika VIII, na poziomie 7% normy. Wykonano test na inhibitor czynnika, którego wynik był pozytywny, z mianem początkowo 2 jednostek Bethesda, a następnie 4 jednostek przy ponownym badaniu po przeniesieniu do BUMC. Test ten jest wykonywany poprzez inkubację seryjnych rozcieńczeń osocza pacjenta z normalnym osoczem przez 2 godziny. Poziom czynnika VIII w mieszaninie jest następnie sprawdzany i porównywany z kontrolą. Jednostka Bethesda to takie rozcieńczenie osocza, które powoduje 50% redukcję aktywności czynnika VIII. Wartości mogą wahać się od 1 do 500 jednostek Bethesda (1). Zastosowanie skali Bethesda pozwala na bardziej ilościowy sposób oceny odpowiedzi pacjenta na leczenie.
Nabycie hemofilii A jest rzadkie, a częstość występowania waha się od 1 przypadku na 1 milion do 1 przypadku na 5 milionów osób rocznie. Odnotowano inhibitory zasadniczo wszystkich czynników krzepnięcia, ale inhibitor czynnika VIII jest najczęstszy i najbardziej istotny klinicznie. Większość pacjentów, u których zdiagnozowano to zaburzenie, jest w wieku >50 lat; w jednym z ostatnich badań średnia wieku wyniosła 61 lat (2). Zaburzenie to występuje w równym stopniu u mężczyzn i kobiet (1).
Około połowa przypadków jest idiopatyczna, występuje u zdrowych, zwykle starszych osób. W pozostałej połowie przypadków można zidentyfikować chorobę podstawową: 14% było w okresie poporodowym, 15% chorowało na reumatoidalne zapalenie stawów, 12% na nowotwory złośliwe, 10% na toczeń, 10% na reakcje polekowe, 8% na choroby dermatologiczne, 8% na inne choroby autoimmunologiczne, 7% na przewlekłe choroby układu oddechowego, 5% otrzymywało wielokrotne transfuzje, a 11% na inne przewlekłe choroby ogólnoustrojowe (3).
Inhibitor czynnika VIII jest autoprzeciwciałem klasy IgG. Nie jest jasne, w jaki sposób to przeciwciało przerywa kaskadę krzepnięcia, ale może zapobiegać wiązaniu się czynnika VIII z fosfolipidem, co jest ważne w aktywacji czynnika X (1).
Ogólnie, pacjenci z nabytą hemofilią A występują z krwiakami lub dużymi siniakami po stosunkowo niewielkich urazach. Mogą mieć duże zaotrzewnowe zbiory krwi, jak nasza pacjentka, która uciskała na lewy moczowód, lub mogą mieć krwawienie z przewodu pokarmowego lub wewnątrzczaszkowe. W niektórych przypadkach krwawienie do ograniczonej przestrzeni kończyny może spowodować zespół przedziału, który jest jednym z poważnych powikłań tego zaburzenia (1).
W przeciwieństwie do pacjentów, którzy mają dziedziczną hemofilię A, pacjenci z formą nabytą rzadko mają hemartrozy (1). Pacjentki, u których hemofilia A rozwija się w okresie poporodowym, zgłaszają się zwykle w ciągu 1 do 4 tygodni po porodzie. Rozwój inhibitora jest znacznie częstszy w związku z pierwszą ciążą kobiety. Ogólnie rzecz biorąc, jeśli pacjentka po porodzie zostanie zdiagnozowana i otrzyma odpowiednie leczenie tego zaburzenia, nie nawraca ono podczas kolejnych ciąż.
Leczenie polega na podawaniu preparatów krwiopochodnych w celu zastąpienia utraty krwi, a także czynników krzepnięcia i leków immunosupresyjnych. Chociaż koncentrat ludzkiego czynnika VIII może wydawać się logicznym wyborem do leczenia, może być niebezpieczny u pacjentów, którzy są „wysoce reaktywni” – których układ odpornościowy reaguje na infuzję czynnika VIII zwiększeniem poziomu przeciwciał, pogarszając w ten sposób sytuację. Z tego powodu produkt pochodzenia zwierzęcego, świński czynnik VIII, jest stosowany, aby pomóc utrzymać zdolność pacjentów do krzepnięcia, podczas gdy inne metody leczenia są stosowane w celu zatrzymania produkcji przeciwciał. Przed podaniem świńskiego czynnika VIII należy ustalić, czy przeciwciała pacjenta nie reagują krzyżowo z czynnikiem VIII pochodzenia zwierzęcego. Leczenie to zwykle działa najlepiej u pacjentów, u których miano przeciwciał wynosi <50 jednostek Bethesda.
Dostępne są również obecnie koncentraty kompleksu protrombiny (np. Konyne, Autoplex T), kombinacja czynników krzepnięcia, która zawiera aktywowane formy czynników X i VII i w ten sposób omija zahamowane wewnętrzne ramię kaskady (4). Ponieważ pacjent otrzymuje aktywowane czynniki krzepnięcia, istnieje ryzyko przekształcenia pacjentów w stan zakrzepowy, dlatego muszą być oni monitorowani pod kątem objawów rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego lub zakrzepicy żył głębokich.
Innym dostępnym leczeniem jest rekombinowana postać czynnika VIIa (NovoSeven). Uważa się, że reaguje ona z czynnikiem tkankowym i w ten sposób aktywuje czynnik X, stymulując wspólną kaskadę krzepnięcia i omijając ramię wewnętrzne, które jest zahamowane (5).
Jeśli chodzi o leki immunosupresyjne, podaje się steroidy i w większości przypadków chemioterapię cytotoksyczną, podobnie jak w przypadku leczenia innych zaburzeń o podłożu autoimmunologicznym. Ponadto z pewnym powodzeniem stosuje się dożylną globulinę immunologiczną. Jak w wielu przypadkach, w których stosuje się dożylną immunoglobulinę, dokładny mechanizm działania jest niejasny. Uważa się jednak, że przeciwciała antyidiotypowe są obecne w połączonych ludzkich immunoglobulinach, które neutralizują nabyty inhibitor (1).
Plazmafereza i wymiana osocza nie są przydatne w leczeniu tego zaburzenia. Inhibitor czynnika VIII należy do klasy IgG autoprzeciwciał, a plazmafereza nie jest skuteczna w leczeniu procesów IgG-zależnych, ponieważ większość IgG jest obecna w przestrzeni pozanaczyniowej i dlatego nie jest skutecznie usuwana przez wymianę osocza.
Większość pacjentów otrzymuje kombinację tych metod leczenia. W jednym z ostatnich badań, mediana czasu trwania inhibitora pacjenta wynosiła 18 do 27 miesięcy, chociaż niektórzy pacjenci pozbyli się inhibitora w ciągu 6 do 12 miesięcy (6).
Pacjentka omawiana powyżej otrzymała transfuzje krwi i czynnika VIII przed operacją, próbując znormalizować jej PTT. To pomogło początkowo, ale stało się mniej skuteczne z kontynuacją transfuzji, a ona została zabrana na operację. Następnie została przeniesiona do BUMC w celu dalszego leczenia. Zaczęto podawać jej duże dawki steroidów i dożylnie cyklofosfamid. Ponadto otrzymywała NovoSeven we wlewie dożylnym co 2 godziny do czasu ustabilizowania się jej stanu. Jej przeciwciała nie reagowały na świński czynnik VIII, więc była to możliwa opcja leczenia, ale w tym przypadku nie było to konieczne.
Krwiak zaotrzewnowy nie powodował żadnych istotnych skutków klinicznych, a kolejne badania tomografii komputerowej wykazały zmniejszenie jego wielkości.
Pacjentka nadal miała pewne zakrzepy w pochwie, a badania wykazały aktywne wynaczynienie z 2 gałęzi lewej tętnicy biodrowej wewnętrznej. Skonsultowano się z radiologami interwencyjnymi, którzy byli w stanie wykonać embolizację naczyń i zatrzymać krwawienie.
Poprawiły się parametry laboratoryjne pacjentki: PTT wrócił prawie do normalnego zakresu, hematokryt pozostał stabilny, seryjne miana inhibitora wykazały spadek inhibitora z 4 jednostek Bethesda do żadnego, a poziom czynnika VIII wzrósł z 7% do 17%. Chora otrzymała drugą dawkę cyklofosfamidu i została wypisana 3 tygodnie po przeniesieniu do BUMC, czyli w sumie 7 tygodni po porodzie. Jako pacjentka ambulatoryjna była nadal leczona prednizonem. Podczas wizyty w gabinecie kilka tygodni później zauważono, że inhibitor powrócił i pacjentka została na krótko ponownie przyjęta do szpitala w celu otrzymania dożylnej globuliny immunologicznej i dalszej chemioterapii (winkrystyna). Od porodu minęły już 4 miesiące, a pacjentka i dziecko mają się dobrze.
.