49.1.1.2.2 Altered RAAS in the Cardiovascular System
RAAS u zdrowych płodów jest krytycznie ważny dla funkcji sercowo-naczyniowych płodu, rozwoju narządów i utrzymania ciśnienia tętniczego płodu.53 Prawie wszystkie składniki układu RAAS, w tym renina, ACE, AT1R i AT2R, zostały wykryte w rozwijającym się sercu i naczyniach krwionośnych. Miejscowy RAAS ma decydujące znaczenie dla kontroli serca i naczyń w okresie prenatalnym oraz dla patogenezy chorób układu sercowo-naczyniowego.1,53 Jednak informacje dotyczące tego, czy miejscowy RAAS jest związany z wadami rozwojowymi układu sercowo-naczyniowego w okresie rozwoju płodowego, są ograniczone. Fakt, że RAAS reguluje kilka kluczowych zdarzeń komórkowych, takich jak proliferacja i apoptoza, silnie sugeruje, że RAAS odgrywają ważną rolę w rozwoju układu sercowo-naczyniowego.
Podczas rozwoju serca Ang II pośredniczy w dekstralnych pętlach embriogenezy serca za pośrednictwem AT1R. Delecja AT1R prowadzi do zmniejszenia stosunku masy serca do masy ciała i zmian zanikowych w mięśniu sercowym, ze zmniejszonym przepływem wieńcowym i niższym ciśnieniem skurczowym w lewej komorze.53 RAAS jest niezbędny do rozwoju naczyń.54,55 Pewne wady lub malformacje występują w przypadku niedoboru składników RAAS.54,56 Nadekspresja AT2R hamuje tworzenie neointimy i ujemnie reguluje syntezę DNA w rozwijającej się aorcie.55 Podczas prenatalnej waskulogenezy AT1R przyczynia się do różnicowania komórek gładkich naczyń poprzez regulację markerów molekularnych, takich jak α-aktyna mięśni gładkich i łańcuch ciężki miozyny. Ogólnie rzecz biorąc, AT1R i AT2R mogą synergistycznie regulować rozwój naczyń w okresach prenatalnych.54,55
W porównaniu z obszernymi badaniami nad związkiem między RAAS a układem sercowo-naczyniowym u dorosłych, badania dotyczące regulacji układu sercowo-naczyniowego u płodu przez RAAS są ograniczone. Jednak rozwój RAAS w prawidłowych i nieprawidłowych wzorcach przed urodzeniem przyciąga znaczną uwagę. Coraz więcej dowodów wskazuje na to, że zmiany w ekspresji RAAS w czasie ciąży mogą wpływać na ciśnienie tętnicze u płodu57,58 (ryc. 49.2). Dożylna infuzja Ang I lub Ang II do płodów owiec w okresie przedwczesnym i bliskim porodu może powodować wzrost skurczowego, rozkurczowego i średniego ciśnienia tętniczego.57,58 Dożylne podanie Ang I znacząco zwiększa ciśnienie tętnicze u płodu, czemu towarzyszy wzrost osoczowej argininy wazopresyny u owiec.57 Śródmózgowe wstrzyknięcie Ang II może znacząco zwiększyć średnie ciśnienie tętnicze u płodu i zmniejszyć częstość akcji serca w okresie bliskim porodu.59 Podanie losartanu dokomorowo znacząco tłumi wzrost płodowego ciśnienia krwi wywołany dożylnym wlewem Ang II.59 Wyniki te wskazują, że Ang II jest krytyczna w kontrolowaniu odpowiedzi sercowo-naczyniowych płodu i odgrywa centralną rolę dla RAAS poprzez szlak AT1R w kontroli płodowego ciśnienia krwi.
Rys. 49.2. Wpływ angiotensyny na ciśnienie tętnicze krwi płodu in utero. Ang I, angiotensyna I; Ang II, angiotensyna II; AVP, wazopresyna argininowa.
Te linie dowodów zapewniają wgląd w to, jak lokalny RAAS w układach sercowo-naczyniowych może być zmieniony przez prenatalne insulty, w tym niedożywienie matki, ekspozycję na glikokortykoidy i hipoksję.60-62 Wiele badań epidemiologicznych i eksperymentalnych wykazuje, że złe odżywianie w czasie ciąży zwiększa ryzyko sercowo-naczyniowe dla potomstwa w późniejszym życiu. Kiedy owce otrzymały 50% zmniejszenie spożycia składników odżywczych matki w ciągu ostatnich 30 dni ciąży, ciśnienie tętnicze krwi płodu było wyższe, a odpowiedzi ciśnienia krwi płodu do stosowania Ang II były również wyższe.63 W izolowanych tętnic udowych, krzywa odpowiedzi na noradrenalinę była zmniejszona u płodów, których matki były ograniczone białka.64 Ograniczenie składników odżywczych matki również zmienia ekspresję genów RAAS w sercu płodu.60,65 U płodów narażonych na niedożywienie matki wykazano zmniejszone poziomy AT1R i AT2R w lewej komorze.65 Podwyższone ciśnienie krwi i zmieniona ekspresja genów kluczowych składników RAAS w lewej komorze obserwowano u szczurów, które poddano prenatalnej restrykcji białka.60 Tak więc niedożywienie płodu może zmieniać lokalne substancje bioaktywne związane z RAAS, przyczyniając się, przynajmniej częściowo, do rozwoju przebudowy serca i naczyń oraz wzrostu ciśnienia krwi.
Traktowanie ciężarnych maciorek betametazonem znacząco zwiększa średnie ciśnienie tętnicze krwi płodu.66 Aby ustalić, czy przedporodowy betametazon zmienia reaktywność naczyniową, oceniano skurcz izometryczny w nieuszkodzonych przez śródbłonek tętnicach wieńcowych izolowanych od płodów owiec w 121 do 124 dniu ciąży.61 Naczynia wieńcowe od płodów leczonych betametazonem wykazywały zwiększoną szczytową odpowiedź na Ang II, której towarzyszył wzrost ekspresji AT1R w tętnicy. Wyniki te wskazują, że przedporodowa ekspozycja betametazonu zwiększa skurcz naczyń wieńcowych na Ang II poprzez selektywną regulację ekspresji AT1R w tętnicy wieńcowej. Umiarkowanie podwyższony poziom matczynego kortyzolu w późnym okresie ciąży powoduje powiększenie serca płodu owcy, czemu towarzyszy zwiększenie ekspresji AT2R i zmniejszenie AT1R,67 co sugeruje, że indukowane glukokortykoidami powiększenie serca płodu może odbywać się za pośrednictwem RAAS.
Badano również wpływ innych prenatalnych czynników, takich jak dieta wysokosolna i hipoksja, na RAAS w układzie sercowo-naczyniowym płodu.62 Po ekspozycji na wysoką sól, w sercu płodu obserwuje się dezorganizację miofibryli i utratę mitochondrialnych cristae; Ang II i AT1R serca płodu są zwiększone, podczas gdy AT2R nie jest dotknięty. Wyniki te sugerują związek między dietą wysokosolną w ciąży a zmianami rozwojowymi sercowego układu RAAS.62 Ponadto, prenatalne niedotlenienie może znacznie zwiększyć skurcz naczyń wywołany Ang II w aortach piersiowych u gryzoni, co wiąże się ze zmienionymi wzorcami ekspresji receptorów Ang II.62 Łącznie, zmiany czynnościowe sercowo-naczyniowego lub sercowego układu RAAS mogą wpływać na rozwój naczyń krwionośnych i ciśnienie krwi u płodów i noworodków, a także powodować zmiany molekularne w tkance sercowej i naczyniowej płodu, które mogą mieć długotrwałe skutki.
.