The Genetics of Thrombophilia

Thrombophilia

Written by: Elizabeth Varga, M.S.

Thrombophilia to termin medyczny używany do opisania stanu, w którym krew ma zwiększoną tendencję do krzepnięcia. Istnieje wiele powodów, dla których krew może mieć tę zwiększoną tendencję.

Trombofilia jest zwykle dzielona na dwa typy – nabytą i dziedziczną. W trombofilii nabytej nieprawidłowe krzepnięcie jest zwykle związane z konkretną przyczyną, taką jak przedłużony okres odpoczynku w łóżku po operacji, uraz nogi lub choroba nowotworowa. Osoby z trombofilią dziedziczną mają tendencję do tworzenia zakrzepów z powodu predyspozycji genetycznych odziedziczonych po rodzicach. U osób z trombofilią dziedziczną w rodzinie mogą występować przypadki krewnych z nieprawidłową lub nadmierną krzepliwością krwi. Ta broszura wyjaśni, w jaki sposób geny odgrywają rolę w krzepnięciu krwi i są związane z dziedziczną trombofilią.

Krzepnięcie krwi (koagulacja)

Krzepnięcie krwi jest naturalną obroną organizmu przed krwawieniem. Skrzep, lub „skrzeplina”, rozwija się zawsze, gdy dochodzi do uszkodzenia naczynia krwionośnego (tętnic i żył). Skrzepy powstają w wyniku serii reakcji chemicznych pomiędzy specjalnymi komórkami krwi (płytkami krwi) i białkami znajdującymi się we krwi (czynnikami krzepnięcia). Płytki krwi i czynniki krzepnięcia współpracują ze sobą, aby regulować proces krzepnięcia; innymi słowy, rozpoczynają i zatrzymują krzepnięcie w zależności od potrzeb organizmu. Jeśli proces ten nie przebiega prawidłowo, skrzep może utworzyć się w naczyniach krwionośnych, blokując przepływ krwi do otaczających tkanek. Kiedy tak się dzieje, skrzep nazywany jest zakrzepicą.

Thrombofilia i proces krzepnięcia

Aby proces krzepnięcia mógł działać, białka czynnika krzepnięcia muszą być obecne w odpowiednich ilościach i działać prawidłowo. Ludzie, którzy odziedziczyli trombofilię, mogą nie wytwarzać odpowiedniej ilości określonego czynnika krzepnięcia lub czynnik ten może być w jakiś sposób nieprawidłowy. U tych osób zakrzepica rozwija się łatwiej lub częściej niż u osób, które nie mają dziedzicznej trombofilii.

Białka i krzepnięcie krwi

Białka to duże cząsteczki, które nadają ciału strukturę, pomagają mu funkcjonować i regulują sposób jego działania. W organizmie znajduje się wiele białek, a każde z nich ma unikalną funkcję. Proces krzepnięcia krwi jest przykładem współdziałania białek. Komórki krwi, płytki krwi i czynniki krzepnięcia składają się z białek. Jeśli wystąpi problem z tymi białkami, może to prowadzić do problemów z krzepnięciem krwi.

Genetyka, białka i krzepnięcie krwi

Aby zrozumieć, w jaki sposób genetyka wpływa na krzepnięcie krwi, ważne jest zrozumienie, w jaki sposób powstają białka:

Białka krzepnięcia krwi, podobnie jak wszystkie białka, powstają poprzez połączenie ze sobą łańcucha związków chemicznych zwanych aminokwasami. Kolejność aminokwasów w łańcuchu tworzy określone białko; kolejność ta jest określona przez nasze geny, które są dziedziczone przez nas od naszych rodziców. Geny składają się z DNA, który zawiera nasz kod genetyczny.

DNA jest cząsteczką o kształcie skręconej drabiny i składa się z bilionów zasad chemicznych. Te zasady chemiczne są zorganizowane w zestawy po trzy i „czytane” przez organizm podobnie jak zdanie. A, T, G i C to „litery” alfabetu lub kodu DNA; oznaczają one odpowiednio adeninę, tyminę, guaninę i cytozynę, które składają się na zasady chemiczne DNA. Każdy trzyliterowy kod reprezentuje konkretny aminokwas. Tak jak twój mózg jest w stanie przypisać znaczenie słowom, twoje ciało jest w stanie przypisać specyficzne aminokwasy do każdego trzyliterowego kodu DNA.

Segment kodu DNA wygląda tak:

AGCCGTACGGTTCAACCG

Ciało odczytuje go jako:

ACG-CGG-ACG-GTT-CAA-CCC

Na tej podstawie przypisywane są aminokwasy tworząc łańcuch aminokwasów, który tworzy białko. Problemy pojawiają się, gdy w kodzie DNA występuje błąd ortograficzny (mutacja). Mutacje w kodzie DNA mogą spowodować przypisanie nieprawidłowego aminokwasu.

DNA z mutacją powoduje zmianę aminokwasu przypisanego w określonej pozycji:

ACG-CAG-ACG-GTT-CAA-CGG

Jeśli to nastąpi, białko, które jest tworzone jest zmienione. Ta zmiana może spowodować, że białko będzie miało inny kształt lub może spowodować, że organizm będzie wytwarzał zbyt dużo białka, przez co funkcja białka będzie inna.

Trombofilia dziedziczna

Trombofilia dziedziczna występuje, gdy odziedziczona mutacja DNA powoduje, że organizm wytwarza
zbyt dużo lub zbyt mało białka krzepnięcia krwi
białka krzepnięcia krwi, które nie funkcjonuje prawidłowo

Choć istnieje szereg mutacji, które mogą powodować trombofilię dziedziczną, najczęstsze mutacje DNA noszą nazwę czynnika V Leiden i protrombiny G20210A. Zrozumienie sposobu występowania tych dwóch mutacji może być zastosowane do innych mutacji powodujących trombofilię dziedziczną.

Faktor V (piąty) Leiden

Wszystkie osoby wytwarzają białko zwane czynnikiem V, które pomaga w krzepnięciu krwi. Jednak istnieją pewne osoby, które mają mutację DNA w genie używanym do wytwarzania białka czynnika V. O osobach tych mówi się, że mają mutację „czynnika V Leiden”. Nazwa mutacji pochodzi od miasta Leiden, w którym przeprowadzono badania nad pierwszą rodziną, u której wykryto tę mutację. Osoby z mutacją czynnika V Leiden mają dziedziczoną trombofilię.

Faktor V Leiden i skłonność do powstawania zakrzepów krwi

Normalnie białko czynnika V jest wytwarzane, aby pomóc w tworzeniu się zakrzepów krwi, i jest wytwarzane w większych ilościach po uszkodzeniu naczynia krwionośnego.

Ilość wytwarzanego białka czynnika V jest kontrolowana przez inne białka, w tym białko C i białko S. Białko C i białko S łączą się, aby pomóc w rozbiciu czynnika V, zapobiegając w ten sposób jego ponownemu wykorzystaniu i krzepnięciu krwi.

Gdy osoba ma czynnik V Leiden, mutacja powoduje, że białko ma nieprawidłowy kształt. Ten nieprawidłowy kształt uniemożliwia jego prawidłowy rozkład przez białka C i S. Ponieważ białko czynnika V nie jest rozkładane, pozostaje ono we krwi przez dłuższy czas i zwiększa tendencję do tworzenia skrzepów.

Badanie na obecność czynnika V Leiden

Badanie czynnika V Leiden wykonuje się poprzez pobranie próbki krwi i istnieją dwa rodzaje testów, które można wykonać w celu ustalenia, czy dana osoba ma czynnik V Leiden.
W niektórych przypadkach próbka może być badana w celu sprawdzenia, czy krew jest odporna na aktywowane białko C (jedno z białek, które pomaga kontrolować czynnik V).
Jeśli krew jest odporna na aktywowane białko C, istnieje 90-95% prawdopodobieństwo, że dana osoba ma mutację w genie czynnika V.
Badanie genetyczne jest zwykle wykonywane w celu potwierdzenia badania krwi na aktywowane białko C. Czasami najpierw zlecane jest badanie genetyczne. Czasami badanie genetyczne jest zlecane jako pierwsze, bez wykonywania testów na obecność aktywowanego białka C. W tym przypadku DNA jest izolowane z komórek krwi i gen czynnika V jest badany w celu sprawdzenia, czy istnieje mutacja w kodzie DNA. Jeśli mutacja zostanie znaleziona, dana osoba ma czynnik V Leiden.

Powszechność czynnika V Leiden

Oszacowano, że około 5% (1 na 20) osób rasy kaukaskiej (osób rasy białej) ma czynnik V Leiden, i jest on bardziej powszechny u osób o europejskim pochodzeniu. W Stanach Zjednoczonych, około 1-2% (1 na 100 do 1 na 50) Afroamerykanów, Latynosów i rdzennych Amerykanów również posiada tę mutację. Czynnik V Leiden występuje rzadko u Azjatów.

Mutacja protrombiny G20210A

Wszystkie osoby wytwarzają białko protrombiny (zwane także czynnikiem drugim), które pomaga w tworzeniu się skrzepów krwi. Istnieją jednak pewne osoby, u których występuje mutacja DNA w genie odpowiedzialnym za wytwarzanie protrombiny (zwana również mutacją protrombiny G20210A lub mutacją czynnika II (dwa)). Mówi się, że osoby te mają dziedziczną trombofilię zwaną protrombiną G20210A. W takim przypadku wytwarzają one zbyt dużo białka protrombiny.

Protrombina G20210A a skłonność do powstawania zakrzepów krwi

Normalnie białko protrombiny jest wytwarzane w celu ułatwienia krzepnięcia krwi i jest wytwarzane w większych ilościach po uszkodzeniu naczynia krwionośnego.
Osoby posiadające mutację w genie protrombiny wytwarzają więcej białka protrombiny niż normalnie. Ponieważ we krwi znajduje się więcej białka protrombiny, zwiększa to tendencję do powstawania zakrzepów.

Badanie protrombiny G20210A

Badanie protrombiny polega na pobraniu próbki krwi i zastosowaniu testu genetycznego w celu sprawdzenia genu protrombiny.

DNA jest izolowane z komórek krwi i gen protrombiny jest badany w celu sprawdzenia, czy w kodzie DNA występuje mutacja. Jeśli zostanie znaleziona zmiana w genie (20210. litera jest zmieniona z G na A), wówczas dana osoba ma mutację protrombiny (lub czynnika II).

Powszechność protrombiny G20210A

Zmiana w genie protrombiny występuje u 2-4% (lub 1 na 50 do 1 na 25) osób rasy kaukaskiej i jest bardziej powszechna u osób o europejskim pochodzeniu. W Stanach Zjednoczonych około 0,4% (około 1 na 250) Afroamerykanów również posiada tę mutację. Mutacja protrombiny G20210A jest rzadka w innych grupach.

Dziedziczenie czynnika V Leiden i protrombiny G20210A

Mutacje genetyczne są przekazywane z pokolenia na pokolenie, ponieważ otrzymujemy nasze DNA od naszych rodziców. Nasza informacja genetyczna jest dziedziczona w parach. Każdy gen ma dwie kopie; jedna pochodzi od naszej matki, a druga od naszego ojca. Różne schorzenia mogą być dziedziczone w różny sposób; trombofilia jest uważana za cechę dominującą. Oznacza to, że osoba z dziedziczną trombofilią musi mieć tylko mutację w jednej ze swoich dwóch kopii genu, aby zachorować. Jest to również nazywane dziedziczeniem dominującym.

Jeśli osoba dziedziczy tylko jedną kopię mutacji genu, mówi się, że jest heterozygotyczna („hetero” oznacza różny, „zygous” oznacza ciała). Jeśli obie kopie genu danej osoby mają mutację, mówi się, że są homozygotyczne („homo” oznacza to samo, „zygous” oznacza ciała).

Jeśli dana osoba jest homozygotyczna (to znaczy, że dziedziczy mutację w obu kopiach swojego genu, po jednej od każdego rodzica), jest ona bardziej narażona na ryzyko rozwoju zakrzepu krwi niż osoba, która jest heterozygotyczna.

Osoba może również mieć większe ryzyko rozwoju zakrzepu krwi, jeśli odziedziczy mutację w więcej niż jednym z genów, które prowadzą do trombofilii. Na przykład, osoba ma większe ryzyko rozwoju zakrzepu krwi, jeśli posiada zarówno czynnik V Leiden, jak i protrombinę G20210A.

Szansa na odziedziczenie trombofilii

Każda osoba dziedziczy dwie kopie każdego genu. Jedna kopia jest dziedziczona od matki, a druga od ojca. Aby przewidzieć ryzyko dla dziecka, należy wziąć pod uwagę kilka czynników.

Pierwszym z nich jest to, czy jesteś heterozygotyczny (tylko jedna z Twoich dwóch kopii genu zawiera mutację) czy homozygotyczny (obie kopie Twoich dwóch genów zawierają mutację). Test genetyczny może powiedzieć, czy jesteś heterozygotyczny czy homozygotyczny.

Po pierwsze, niezależnie od tego, czy jesteś heterozygotyczny dla mutacji genu, czy nie, istnieje 50:50 (lub połowa) szans, że twoje dziecko odziedziczy mutację genu, ponieważ istnieje równa szansa przekazania kopii genu z mutacją LUB kopii genu bez mutacji. Kopia genu, którą odziedziczy Twoje dziecko jest wynikiem przypadku i nie ma nic, co jednostka może zrobić, aby zmienić ten przypadek. (Patrz diagram poniżej.)

Jeśli jesteś homozygotą dla mutacji genu, Twoje dziecko odziedziczy tę mutację. Ponieważ nie posiadasz kopii genu bez mutacji, niemożliwe jest przekazanie dziecku genu bez mutacji.

Innym czynnikiem jest to, czy drugi rodzic dziecka jest nosicielem mutacji genu, która prowadzi do trombofilii. To również wpłynie na szanse Twojego dziecka na odziedziczenie trombofilii.

Doradcy genetyczni to specjaliści medyczni, którzy mogą pomóc w interpretacji koncepcji genetycznych. Jeśli chcesz dowiedzieć się więcej na temat ryzyka genetycznego, możesz skonsultować się z doradcą genetycznym lub pracownikiem służby zdrowia, który posiada specjalistyczne wykształcenie w dziedzinie genetyki. Aby znaleźć doradcę genetycznego w swojej okolicy, można skontaktować się z National Society of Genetic Counselors pod numerem http://www.nsgc.org.

Badania genetyczne członków rodziny

Podjęcie decyzji o przeprowadzeniu badań genetycznych wiąże się z wieloma kwestiami. Ważne jest, aby przed wykonaniem jakichkolwiek badań rozważyć, w jaki sposób informacje genetyczne zostaną wykorzystane w postępowaniu medycznym. Zaleca się przedyskutowanie tych kwestii z kompetentnym pracownikiem służby zdrowia. Więcej informacji można również znaleźć w broszurze NBCA zatytułowanej „Badania rodzinne w kierunku zaburzeń krzepnięcia krwi”.

Zrzeczenie się odpowiedzialności

Narodowa organizacja Blood Clot Alliance (NBCA) oraz jej Medyczna i Naukowa Rada Doradcza (MASAB) nie popierają ani nie polecają żadnych komercyjnych produktów, procesów ani usług. Poglądy i opinie autorów wyrażone na stronach internetowych NBCA lub MASAB lub w materiałach pisemnych NBCA lub MASAB niekoniecznie odzwierciedlają poglądy NBCA lub MASAB i nie mogą być wykorzystywane do celów reklamowych lub promowania produktów.

Intencją NBCA lub MASAB nie jest udzielanie konkretnych porad medycznych, ale raczej dostarczenie użytkownikom informacji, które pozwolą im lepiej zrozumieć ich zdrowie i zdiagnozowane zaburzenia. NBCA i MASAB zachęcają do skonsultowania się z wykwalifikowanym lekarzem w celu postawienia diagnozy i uzyskania odpowiedzi na osobiste pytania.