A experiência diagnóstica e clínica de pacientes com neurodegeneração associada ao pantotenato cinaso

Características sociodemográficas de pacientes e cuidadores

A amostra foi composta por 37 cuidadores primários de pacientes com PKAN (n = 37 pacientes) e 2 pacientes com PKAN, para um total de 39 participantes fornecendo dados sobre 39 pacientes (Tabela 1). Cuidadores e pacientes residiram nos Estados Unidos (EUA) (n = 35), Canadá (n = 3), e Alemanha (n = 1). A mediana da idade (variação) dos cuidadores foi de 45,8 (24,1 a 67,6) anos, os cuidadores eram na sua maioria do sexo feminino (26/37; 70,3%), e os cuidadores eram principalmente pais dos pacientes PKAN (33/37; 89,2%). A maioria dos cuidadores era relacionada ao paciente, vivia com o paciente e era empregada em tempo integral ou parcial (Tabela 1). Os pacientes (n = 39) tinham uma idade mediana (variação) de 19,1 (6,4 a 42,6) anos, e eram na sua maioria brancos (35/39; 89,7%), homens (24/39; 61,5%), e não viviam sozinhos (37/39; 94,9%). Uma grande proporção dos pacientes eram estudantes (19/39; 48,7%); outros estavam empregados, desempregados ou deficientes (Tabela 1). Usando os quartis da pontuação total do PKAN-ADL para definir quatro grupos de gravidade de deficiência do PKAN, 9 pacientes foram colocados no grupo mais baixo, 10 no segundo grupo mais baixo, 10 no terceiro grupo mais baixo e 10 no grupo de maior gravidade de deficiência. Houve uma tendência para uma diferença de idade na inscrição do estudo em todo o espectro da doença de PKAN (P = 0,0739) (Tabela 1). As porcentagens de pacientes que vivem com alguém que não sejam pais ou irmãos foram significativamente diferentes entre os grupos de gravidade da doença de PKAN (P = 0,0222). Nenhuma outra característica sociodemográfica diferiu significativamente entre os grupos de gravidade de PKAN.

História clínica de PKAN e caminho para o diagnóstico

Apresentação dos sintomas de PKAN

Os primeiros sintomas ou limitações funcionais mais comuns observados nos pacientes (muitas vezes não limitados a um sintoma) foram dificuldades com a marcha, fala e escrita, seguidos por vários outros sinais ou sintomas iniciais menos comuns, como distonia ou problemas emocionais e comportamentais (Tabela 2). As percentagens de pacientes que apresentaram dificuldades de marcha foram significativamente diferentes (P = 0,0127), mostrando um aumento em todo o espectro de gravidade do PKAN. O primeiro sintoma de PKAN (ou seja, o sintoma presente, que variou entre os pacientes) levou à primeira consulta médica em 56,4% (22/39) dos pacientes, variando de 50% dos pacientes do segundo grupo mais baixo (5/10) e do mais alto (5/10) a 70% dos pacientes do terceiro grupo mais baixo (7/10).

Idade no início

A idade média no início dos sintomas foi de 7,0 anos. As idades no início foram significativamente diferentes entre os grupos de gravidade do PKAN (P = 0,0007), mostrando uma diminuição na média de idades em todo o espectro da doença (Fig. 1). Houve uma ampla variação na média de idades de início em todos os grupos de gravidade da doença, de 7,0 a 20,0 anos (o mais baixo), 1,0 a 18,0 anos (o segundo mais baixo), 1,0 a 16,0 anos (o terceiro mais baixo) e < 1,0 a 12,0 anos (o mais alto), consistente com a heterogeneidade conhecida de PKAN (Tabela 2). A média de anos (DP; mediana) desde o início dos sintomas até o diagnóstico de PKAN não foi significativamente diferente entre os grupos de gravidade de PKAN (Mínimo = 3,9 , Segundo Mais Baixo = 2,6 , Terceiro Mais Baixo = 5,8 , Mais Alto = 4,3 ; P = 0,6381).

Idade média no início dos sintomas de PKAN, primeira ressonância magnética e testes genéticos. RM, ressonância magnética; PKAN, pantotenato kinase-associado à neurodegeneração

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Primeira RM e diagnóstico PKAN

A maioria dos pacientes (38/39 ) fez uma RM e a primeira RM ocorreu com uma idade média (DP) de 10,4 (6,7) anos. As idades na primeira RM foram significativamente diferentes entre os grupos de gravidade da PKAN (P = 0,0150), mostrando geralmente uma diminuição das idades médias em todo o espectro da doença (Fig. 1). A primeira RM levou ao diagnóstico em pouco mais da metade dos pacientes (22/39 ), sem diferença significativa entre os grupos de gravidade da PKAN (Tabela 2).

Teste genético e diagnóstico PKAN

Teste genético foi obtido pela maioria dos pacientes (37/39 ), levando a um diagnóstico PKAN em média aos 12,1 (6,9) anos de idade. As idades no diagnóstico baseado em testes genéticos foram significativamente diferentes entre os grupos de gravidade do PKAN (P = 0,0116), mostrando geralmente uma diminuição nas idades médias em todo o espectro da doença (Fig. 1). A média de anos (DP; mediana) desde o início dos sintomas até o diagnóstico baseado em testes genéticos não foi significativamente diferente entre os grupos de gravidade da PKAN (Mínimo = 4,5 , Segundo Mínimo = 3,1 , Terceiro Mínimo = 5,9 , Máximo = 4,3 ; P = 0,7584).

Visitas ao médico para obter o diagnóstico

O percurso do paciente até o diagnóstico envolveu uma média (DP; mediana) de 4,6 (3,5; 4,0) consultas médicas diferentes antes do diagnóstico, com uma variação de 1,0 a 15,0 (Tabela 2). Por gravidade PKAN, o número de consultas médicas antes do diagnóstico não diferiu significativamente entre os grupos (P = 0,4213), e variou de uma média (DP; mediana) de 3,1 (3,2: 2,0) no segundo grupo mais baixo a 5,6 (3,6; 5,5) no grupo mais alto. Eventualmente, quase todos os pacientes foram encaminhados ou iniciaram contato com centros especializados (37/39, 94,9%). Um cuidador relatou consultar 3 pediatras, 4 neurologistas e um geneticista fora da comunidade, antes de obter um diagnóstico, e conduzir 3-5 h ida e volta por visita médica. Ela relatou que durante um período de 7 anos de consultas, os médicos “sabiam que algo estava errado” com seu filho, mas não conseguiram fazer o diagnóstico.

A utilização dos cuidados de saúde

Cuidados médicos

As porcentagens de pacientes que receberam vários tipos de tratamentos (medicamentos, vitaminas ou tratamentos de venda livre, injeções, terapias como físicas, de fala ou ocupacionais) foram semelhantes entre os grupos de gravidade do PKAN (Tabela 3). As percentagens de pacientes com cirurgia que não a colocação de dispositivos de estimulação cerebral profunda foram significativamente diferentes entre os grupos de gravidade do PKAN (P = 0,0006), sendo mais comuns no grupo de Gravidade mais elevada. Em todos os pacientes com PKAN, uma média (DP; mediana) de 13,0 (13,1; 8,0) visitas médicas e 55,2 (78,5; 22,5) visitas terapêuticas ocorreram no último ano. O número de visitas médicas ou terapêuticas não diferiu significativamente entre os grupos de gravidade PKAN (valores de P> 0,2187) (Tabela 3).

Caregiving

Quase metade dos pacientes (21/39, 53,8%) requereu um cuidador a tempo integral (Tabela 3). As percentagens de pacientes que necessitaram de cuidados a tempo inteiro foram significativamente diferentes entre os grupos de gravidade do PKAN (P = 0,0021), mostrando um aumento em todo o espectro da doença. A mediana da idade no início do tratamento que exigiu cuidado em tempo integral variou de 8,5 anos (grupo mais alto) a 19,0 anos (grupo mais baixo) (P = 0,2379), e a mediana da idade no início do tratamento que exigiu cuidado em tempo parcial variou de 7,0 anos (grupo mais alto) a 19,0 anos (segundo grupo mais baixo) (P = 0,0975). As razões dadas para a necessidade de um cuidador a tempo inteiro incluíram a progressão da demência, incapaz de ser deixada sozinha devido a problemas de desenvolvimento e problemas de queda, e perda de mobilidade. Alguns pais relataram partilhar as tarefas de prestação de cuidados com um prestador de cuidados profissional. Exemplos de deveres de cuidados parentais incluíram assistência com o transporte, ajuda ao paciente quando a mão do paciente “cansa” ou as contrações das mãos interferem na alimentação/vestimento, assistência com a higiene pessoal e medicamentos, e monitoramento para evitar que o paciente se desvie.

Acima da metade (21/37, 56,8%) dos cuidadores experimentaram uma mudança no status de emprego por causa da prestação de cuidados. As percentagens de cuidadores que sofreram uma mudança no estatuto de emprego foram significativamente diferentes entre os grupos de gravidade PKAN (P = 0,0128), variando entre 20,0% (2/10, Terceiro grupo mais baixo) e 90,0% (9/10, Segundo grupo mais baixo). Um dos pais relatou que se aposentou cedo para fornecer cuidados em tempo integral.

Sintomas atuais e funcionamento

A gravidade do PKAN dos grupos de deficiência não diferiu significativamente na média de anos (DP) desde o início dos sintomas (Mínimo = 12,0 , Segundo Menor = 9,7 , Terceiro Menor = 15.2 , Maior = 12,5 anos; P = 0,3029) ou média (DP) anos desde o diagnóstico (Menor = 8,1 , Segundo Menor = 7,1 , Terceiro Menor = 9,4 , Maior = 8,2 anos; P = 0,8071).

Problemas com caminhada

A maioria dos pacientes teve problemas de caminhada (26/39, 66,7%). As percentagens de pacientes incapazes de caminhar sem ajuda e incapazes de caminhar foram significativamente diferentes entre os grupos de gravidade do PKAN (valores de P ≤0.0001), mostrando geralmente um aumento em todo o espectro da doença (Fig. 2a). A idade no início não diferiu significativamente para incapaz de caminhar sem ajuda (P = 0,1447), variando de uma idade média (DP) de 7,7 (4,2) anos (grupo mais alto) a 13,6 (8,6) anos (segundo grupo mais baixo), ou incapaz de caminhar (P = 0,3878), variando de 10,4 (7,4) anos (grupo mais alto) a 18.0 anos no paciente único no segundo grupo mais baixo.

Sintomas do PKAN e limitações funcionais com aumento da frequência em todo o espectro de severidade do PKAN (a), maior frequência no grupo de maior severidade (b), ou idade mais jovem no início em todo o espectro de severidade do PKAN (c). No painel C, os valores n mostram o número real de pacientes que relataram idade no início (numerador) e o número total de pacientes que experimentaram o problema (denominador) dentro de cada grupo de gravidade. PKAN, pantotenato kinase-associado à neurodegeneração

Problemas com a fala

A maioria dos pacientes (36/39 ) teve dificuldade em falar ou ser compreendida. Não houve diferença significativa entre os grupos de gravidade do PKAN (P = 0,2671), variando de 80,0% (8/10 segundo grupo mais baixo) a 100,0% (10/10 cada um no terceiro grupo mais baixo e mais alto). As porcentagens de pacientes com perda da capacidade de falar foram significativamente diferentes entre os grupos de gravidade do PKAN (P < 0,0001), sendo mais comuns no grupo de Gravidade mais alta (Fig. 2b). As idades no início para problemas com a fala foram significativamente diferentes entre os grupos de gravidade de PKAN (P = 0,0065); as idades médias geralmente diminuíram em todo o espectro da doença (Fig. 2c).

Problemas com alimentação

As porcentagens de pacientes com problemas de alimentação ou asfixia foram significativamente diferentes entre os grupos de gravidade de PKAN (P = 0,0219), geralmente mostrando um aumento em todo o espectro da doença (Fig. 2a). A idade no início não diferiu significativamente entre os grupos de gravidade do PKAN (P = 0,1064), variando de uma idade média (DP) de 9,4 (5,1) anos (grupo mais alto) a 18,0 (7,5) anos (grupo mais baixo). A necessidade de colocação de um tubo de alimentação foi significativamente diferente nos grupos de severidade PKAN (P < 0,0001) e foi geralmente mais comum no grupo de severidade mais alta (Fig. 2b). A idade no início não diferiu significativamente entre os grupos de gravidade do PKAN (P = 0,3626), variando de uma idade média (DP) de 10,9 (3,7) anos (grupo mais alto) a 14,5 (10,6) anos (terceiro grupo mais baixo), sem pacientes nos dois grupos de gravidade mais baixos relatando a necessidade de uma sonda de alimentação.

Problemas com visão e respiração

A maioria dos pacientes tinha problemas de visão (27/39 ). As percentagens de pacientes com problemas de visão foram significativamente diferentes entre os grupos de gravidade PKAN (P = 0,0313), mostrando geralmente um aumento em todo o espectro da doença (Fig. 2a). Houve uma tendência para diferentes idades no início dos problemas de visão entre os grupos de gravidade do PKAN (P = 0,0789, Fig. 2c). Um paciente cada no terceiro grupo de gravidade mais baixa e no grupo de gravidade mais alta exigia a colocação de um tubo de traqueostomia.

Tormentas distônicas

As porcentagens de pacientes que já haviam experimentado uma tempestade distônica foram significativamente diferentes entre os grupos de gravidade do PKAN (P = 0,0009), sendo mais comuns no grupo de gravidade mais alta (Fig. 2b). Não houve diferença significativa na idade de início entre os grupos de gravidade do PKAN (P = 0,3735), variando de uma idade média (DP) de 11,0 (5,7) anos (terceiro grupo mais baixo) a 20,0 (4,2) anos (segundo grupo mais baixo).

Problemas na escola de qualquer tipo relacionados ao PKAN

A maioria dos pacientes (34/39, 87,2%) teve problemas na escola. Não houve diferença significativa nos problemas escolares entre os grupos de gravidade do PKAN (P = 0,1717), variando de 66,7% (6/9 grupo mais baixo) a 100% (10/10 terceiro grupo mais baixo). As idades no início dos problemas escolares foram significativamente diferentes entre os grupos de gravidade de PKAN (P = 0,0222), mostrando uma diminuição da idade média em todo o espectro da doença (Fig. 2c).

Análises temáticas de carga da doença

Análises temáticas de declarações espontâneas durante as entrevistas com o paciente e o cuidador foram usadas para identificar áreas-chave de carga da doença para os pacientes. Os cuidadores mencionaram as lutas dos pacientes para se adaptarem a múltiplas perdas de funcionamento (mobilidade, fala, capacidade de comer, deficiência visual), perda de privacidade devido à necessidade de um cuidador, e isolamento social devido à perda de mobilidade, dificuldades educacionais, dificuldades de comunicação, e ser transferido do seu grupo social para programas de educação especial. Exemplos de problemas de fala relatados espontaneamente por cuidadores e pacientes incluem murmúrios ou palavras sendo falsificadas. Exemplos de problemas escolares relatados incluem a necessidade de um programa modificado ou de um assistente pessoal ou enfermeira em tempo integral na sala de aula, problemas emocionais e comportamentais, e problemas com a caligrafia ou com a fala. Além disso, alguns cuidadores mencionaram espontaneamente explosões de raiva e mudanças de humor em pacientes que eles descreveram como tendo dificuldades de adaptação ao diagnóstico. Episódios dolorosos de distonia e de tempestades distônicas foram descritos como somando à carga do paciente.