Grupo Farmacoterapeuta: Antagonistas de Angiotensina II, simples, código ATC: C09CA01.
Losartan é um antagonista do receptor de angiotensina II oral sintética (tipo AT1). A angiotensina II, um potente vasoconstritor, é o principal hormônio ativo do sistema renina/angiotensina e um importante determinante da fisiopatologia da hipertensão. A angiotensina II liga-se ao receptor AT1 encontrado em muitos tecidos (por exemplo, músculo liso vascular, glândula adrenal, rins e coração) e desencadeia várias acções biológicas importantes, incluindo a vasoconstrição e a libertação de aldosterona. A angiotensina II também estimula a proliferação de células musculares lisas.
Losartan bloqueia seletivamente o receptor AT1. O losartan in vitro e in vivo e o seu metabolito ácido carboxílico farmacologicamente activo E-3174 bloqueiam todas as acções fisiologicamente relevantes da angiotensina II, independentemente da fonte ou via da sua síntese.
Losartan não tem efeito agonista nem bloqueia outros receptores hormonais ou canais iónicos importantes na regulação cardiovascular. Além disso, o losartan não inibe a ECA (cininase II), a enzima que degrada a bradicinina. Consequentemente, não há potencialização de efeitos indesejáveis mediados pela bradicinina.
Durante a administração de losartan, a remoção do feedback negativo da angiotensina II na secreção de renina leva ao aumento da atividade plasmática da renina (PRA). O aumento da PRA leva a um aumento da angiotensina II no plasma. Apesar desses aumentos, a atividade anti-hipertensiva e a supressão da concentração de aldosterona plasmática são mantidas, indicando bloqueio efetivo do receptor de angiotensina II. Após a descontinuação do losartan, os valores de PRA e angiotensina II caíram em três dias para os valores basais.
Bambos o losartan e seu principal metabólito ativo têm uma afinidade muito maior para o receptor AT1 do que para o receptor AT2. O metabólito ativo é 10 a 40 vezes mais ativo que o losartan em relação ao peso.
Estudos de hipertensão arterial
Em estudos clínicos controlados, a administração de losartan uma vez por dia a pacientes com hipertensão essencial leve a moderada produziu reduções estatisticamente significativas na pressão arterial sistólica e diastólica. Medidas de pressão arterial 24 horas pós-dose relativas a 5 – 6 horas pós-dose demonstraram redução da pressão arterial em 24 horas; o ritmo diurno natural foi mantido. A redução da pressão arterial ao final do intervalo de dosagem foi de 70 – 80% do efeito observado 5-6 horas pós-dose.
A descontinuação do losartan em pacientes hipertensos não resultou em um aumento abrupto da pressão arterial (ricochete). Apesar da diminuição acentuada da pressão arterial, o losartan não teve efeitos clinicamente significativos na frequência cardíaca.
Losartan é igualmente eficaz em homens e mulheres, e em pacientes hipertensos mais jovens (com idade inferior a 65 anos) e mais velhos.
Estudo de Vida
O estudo Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension foi um estudo randomizado, triplo-cego e controlado ativamente em 9193 pacientes hipertensos com idade entre 55 e 80 anos, com ECG documentado] hipertrofia ventricular esquerda. Os pacientes foram aleatorizados para uma vez por dia, losartan 50 mg ou uma vez por dia, atenolol 50 mg. Se a meta de pressão arterial (< 140/90 mmHg) não fosse atingida, o hidroclorotiazida (12,5 mg) era adicionado primeiro e, se necessário, a dose de losartan ou atenololol era então aumentada para 100 mg uma vez ao dia. Outros anti-hipertensivos, com exceção dos inibidores da ECA, angiotensina II ou beta-bloqueadores foram adicionados se necessário para atingir a meta de pressão arterial.
O tempo médio de seguimento foi de 4,8 anos.
O desfecho primário foi o composto de morbidade e mortalidade cardiovascular, medido pela redução da incidência combinada de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio. A pressão arterial foi significativamente reduzida para níveis semelhantes nos dois grupos. O tratamento com losartan resultou em uma redução de risco de 13,0% (p=0,021, intervalo de confiança de 95% 0,77-0,98) em comparação com o atenolol para pacientes que atingiram o desfecho composto primário. Isto foi principalmente atribuível a uma redução da incidência de AVC. O tratamento com losartan reduziu o risco de acidente vascular cerebral em 25% em relação ao atenololol (p=0,001 intervalo de confiança de 95% 0,63-0,89). As taxas de morte cardiovascular e infarto do miocárdio não foram significativamente diferentes entre os grupos de tratamento.
Raça
No LIFE-Study os pacientes negros tratados com losartan tinham um risco maior de sofrer o desfecho primário combinado, ou seja, um evento cardiovascular (por exemplo, infarto cardíaco, morte cardiovascular) e especialmente acidente vascular cerebral, do que os pacientes negros tratados com atenololol. Portanto, os resultados observados com o losartan em comparação com o atenolol no estudo LIFE com relação à morbidade/mortalidade cardiovascular não se aplicam a pacientes negros com hipertensão e hipertrofia ventricular esquerda.
Estudo RENAAL
A Redução de Endpoints no NIDDM com o Antagonista Receptor de Angiotensina II, Losartan RENAAL foi um estudo clínico controlado realizado mundialmente em 1513 pacientes diabéticos tipo 2 com proteinúria, com ou sem hipertensão. 751 Pacientes foram tratados com losartan.
O objetivo do estudo foi demonstrar um efeito nefroprotetor do potássio losartan acima do benefício de uma pressão sanguínea mais baixa.
Patientes com proteinúria e uma creatinina sérica de 1,3 – 3.0 mg/dl foram randomizados para receber o losartan 50 mg uma vez ao dia, titulados se necessário, para obter resposta à pressão arterial, ou para placebo, sobre um fundo de terapia anti-hipertensiva convencional excluindo inibidores da ECA e angiotensina II.
Investigadores foram instruídos a titular o medicamento em estudo para 100 mg diários, conforme apropriado; 72% dos pacientes estavam tomando a dose diária de 100 mg durante a maior parte do tempo. Outros agentes anti-hipertensivos (diuréticos, antagonistas do cálcio, bloqueadores alfa e beta-receptores e também anti-hipertensivos de ação central) foram permitidos como tratamento suplementar, dependendo da necessidade em ambos os grupos. Os pacientes foram acompanhados por até 4,6 anos (3,4 anos em média).
O desfecho primário do estudo foi um desfecho composto de duplicação da insuficiência renal sérica de creatinina (necessidade de diálise ou transplante) ou morte.
Os resultados mostraram que o tratamento com losartan (327 eventos) em comparação com placebo (359 eventos) resultou em 16,1% de redução do risco (p = 0,022) no número de pacientes que alcançaram o desfecho composto primário. Para os seguintes componentes individuais e combinados do desfecho primário, os resultados mostraram uma redução significativa do risco no grupo tratado com losartan: 25,3% de redução do risco para duplicação da creatinina sérica (p = 0,006); 28,6% de redução do risco para insuficiência renal em estágio final (p = 0.002); 19,9% de redução do risco de insuficiência renal em estágio terminal ou morte (p = 0,009); 21,0% de redução do risco de duplicação da creatinina sérica ou insuficiência renal em estágio terminal (p = 0,01).
A taxa de mortalidade por todas as causas não foi significativamente diferente entre os dois grupos de tratamento.
Neste estudo, o Losartan foi geralmente bem tolerado, como demonstrado por uma taxa de descontinuação da terapia por causa de reações adversas comparável ao grupo placebo.
Estudo HEAAL
O estudo Endpoint de Avaliação do Antagonista da Angiotensina II (HEAAL) foi um estudo clínico controlado realizado mundialmente em 3834 pacientes com 18 a 98 anos com insuficiência cardíaca (NYHA Classe II-IV), que eram intolerantes ao tratamento com inibidores da ECA. Os pacientes foram randomizados para receberem losartan 50 mg uma vez por dia ou losartan 150 mg, em um histórico de terapia convencional excluindo inibidores da ECA.
Patientes foram seguidos por mais de 4 anos (mediana de 4,7 anos). O desfecho primário do estudo foi um desfecho composto de todas as causas de morte ou hospitalização por insuficiência cardíaca.
Os resultados mostraram que o tratamento com 150 mg de losartan (828 eventos) em comparação com 50 mg de losartan (889 eventos) resultou em uma redução de risco de 10,1% (p=0,027 intervalo de confiança de 95% 0,82-0,99) no número de pacientes que alcançaram o desfecho composto primário. Isto foi atribuído principalmente a uma redução da incidência de hospitalização por insuficiência cardíaca. O tratamento com 150 mg losartan reduziu o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca em 13,5% em relação a 50 mg losartan (p=0,025 95% de intervalo de confiança 0,76-0,98). A taxa de mortalidade por todas as causas não foi significativamente diferente entre os grupos de tratamento. Deficiência renal, hipotensão e hipercalemia foram mais comuns no grupo de 150 mg do que no grupo de 50 mg, mas estes eventos adversos não levaram a significativamente mais interrupções do tratamento no grupo de 150 mg.
No Estudo ELITE II, o losartan 50 mg uma vez ao dia (dose inicial de 12,5 mg, aumentada para 25 mg, depois 50 mg uma vez ao dia) foi comparado com captopril 50 mg três vezes ao dia (dose inicial de 12,5 mg, aumentada para 25 mg e depois para 50 mg três vezes ao dia). O desfecho primário deste estudo prospectivo foi a mortalidade por todas as causas.
Neste estudo foram acompanhados 3152 pacientes com insuficiência cardíaca (NYHA Classe II-IV) durante quase dois anos (mediana: 1,5 anos) para determinar se o losartan é superior ao captopril na redução da mortalidade por todas as causas. O desfecho primário não mostrou diferença estatisticamente significativa entre o losartan e o captopril na redução da mortalidade por todas as causas.
Em ambos os estudos clínicos controlados por comparação (não controlados por placebo) em pacientes com insuficiência cardíaca a tolerância do losartan foi superior à do captopril, medida com base em uma taxa significativamente menor de descontinuações da terapia por causa de reações adversas e uma frequência significativamente menor de tosse.
Um aumento da mortalidade foi observado no ELITE II no subgrupo pequeno (22% de todos os pacientes com IC) tomando beta-bloqueadores na linha de base.
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Bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS)
Dois grandes ensaios randomizados e controlados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) examinaram o uso da combinação de um inibidor da ECA com um bloqueador receptor da angiotensina II.
ONTARGET foi um estudo realizado em pacientes com história de doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhada de evidência de lesão de órgãos terminais. VA NEPHRON-D foi um estudo em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética.
Estes estudos não demonstraram efeito benéfico significativo nos resultados renais e/ou cardiovasculares e mortalidade, enquanto um risco aumentado de hipercalemia, lesão renal aguda e/ou hipotensão em comparação à monoterapia foi observado. Devido às suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, estes resultados também são relevantes para outros inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina II.
Os inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina II não devem ser utilizados concomitantemente em pacientes com nefropatia diabética.
ALTITUDE (Teste de Aliskiren em Diabetes Tipo 2 Usando Desfechos Cardiovascular e Renal Disease Endpoints) foi um estudo projetado para testar o benefício de adicionar aliskiren a uma terapia padrão de um inibidor da ECA ou um bloqueador do receptor de angiotensina II em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crônica, doença cardiovascular, ou ambos. O estudo foi encerrado precocemente devido a um aumento do risco de desfechos adversos. Morte cardiovascular e acidente vascular cerebral foram numericamente mais frequentes no grupo aliskiren do que no grupo placebo e eventos adversos e eventos adversos graves de interesse (hipercalemia, hipotensão e disfunção renal) foram mais frequentemente relatados no grupo aliskiren do que no grupo placebo.
Overtodo, houve uma dose-resposta. A relação dose-resposta tornou-se muito óbvia no grupo de dose baixa em relação ao grupo de dose média (período I: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg), mas foi atenuada quando se comparou o grupo de dose média com o grupo de dose alta (período I: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg). As doses mais baixas estudadas, 2,5 mg e 5 mg, correspondentes a uma dose média diária de 0,07 mg/ kg, não parecem oferecer uma eficácia anti-hipertensiva consistente.
Estes resultados foram confirmados durante o período II do estudo, onde os pacientes foram randomizados para continuar perdendo ou placebo, após três semanas de tratamento. A diferença no aumento da pressão arterial em relação ao placebo foi maior no grupo de dose média (6,70 mm Hg dose média vs. 5,38 mmHg dose alta). O aumento da pressão arterial diastólica foi o mesmo nos pacientes que receberam placebo e naqueles que continuaram perdendo na dose mais baixa em cada grupo, sugerindo novamente que a dose mais baixa em cada grupo não teve efeito anti-hipertensivo significativo.
Efeitos a longo prazo do losartan no crescimento, puberdade e desenvolvimento geral não foram estudados. A eficácia a longo prazo da terapia anti-hipertensiva com losartan na infância para reduzir a morbidade e mortalidade cardiovascular também não foi estabelecida.
Em crianças hipertensas (N=60) e normotensas (N=246) com proteinúria, o efeito da losartan sobre a proteinúria foi avaliado em um estudo clínico placebo- e ativo-controlado (amlodipina) de 12 semanas. A proteinúria foi definida como relação proteína urinária/creatinina de ≥0.3. Os pacientes hipertensos (6 a 18 anos de idade) foram randomizados para receberem losartan (n=30) ou amlodipina (n=30). Os pacientes normotensos (idade de 1 a 18 anos) foram randomizados para receber losartan (n=122) ou placebo (n=124). O losartan foi administrado nas doses de 0,7 mg/kg a 1,4 mg/kg (até a dose máxima de 100 mg por dia). Amlodipina foi administrada nas doses de 0,05 mg/kg a 0,2 mg/kg (até dose máxima de 5 mg por dia).
Overtudo, após 12 semanas de tratamento, os pacientes que receberam losartan experimentaram uma redução estatisticamente significativa em relação à linha de base em proteinúria de 36% versus 1% de aumento no grupo placebo/amlodipina (p≤0.001). Pacientes hipertensos que recebiam perda de proteinúria tiveram uma redução da proteinúria basal de -41,5% (IC 95% -29,9;-51,1) versus +2,4% (IC 95% -22,2; 14,1) no grupo amlodipina. A queda tanto na pressão arterial sistólica quanto na diastólica foi maior no grupo losartan (-5,5/-3,8 mmHg) versus o grupo amlodipina (-0,1/+0,8 mmHg). Em crianças normotensas foi observada uma pequena diminuição na pressão arterial no grupo losartan (-3,7/-3,4 mmHg) em relação ao placebo. Não foi observada correlação significativa entre o declínio da proteinúria e a pressão arterial, contudo é possível que o declínio da pressão arterial tenha sido responsável, em parte, pelo declínio da proteinúria no grupo tratado com a perda de proteinúria.
Efeitos a longo prazo da perda de proteinúria em crianças com proteinúria foram estudados por até 3 anos na fase de extensão de segurança do mesmo estudo, na qual todos os pacientes que completaram o estudo de base de 12 semanas foram convidados a participar. Um total de 268 pacientes entraram na fase de extensão open-label e foram re-aleatorizados para losartan (N=134) ou enalapril (N=134) e 109 pacientes tiveram ≥3 anos de acompanhamento (ponto de término pré-especificado de >100 pacientes completando 3 anos de acompanhamento no período de extensão). As faixas de dose de losartan e enalapril, dadas a critério do investigador, foram de 0,30 a 4,42 mg/kg/dia e 0,02 a 1,13 mg/kg/dia, respectivamente. As doses máximas diárias de 50 mg para <50 kg de peso corporal e 100 mg>50 kg não foram excedidas para a maioria dos pacientes durante a fase de extensão do estudo.
Em resumo, os resultados da extensão de segurança mostram que o losartan foi bem tolerado e levou a diminuições sustentadas na proteinúria sem alteração apreciável na taxa de filtração glomerular (TFG) durante 3 anos. Para pacientes normotensos (n=205), o enalapril teve um efeito numericamente maior em relação à perda de proteinúria (-33,0% (IC95% -47,2;-15,0) vs -16,6% (IC95% -34,9; 6,8)) e sobre a taxa de filtração glomerular (9,4 (IC95% 0,4; 18,4) vs -4,0 (IC95% -13,1; 5,0) ml/min/1,73m2)). Para pacientes hipertensos (n=49), o losartan teve um efeito numericamente maior sobre a proteinúria (-44,5% (IC95% -64,8; -12,4) vs -39,5% (IC95% -62,5; -2,2)) e sobre a TFG (18,9 (IC95% 5,2; 32,5) vs -13,4 (IC95% -27.3; 0,6)) ml/min/1,73m2.
Um ensaio clínico aberto, dose-ranging, foi conduzido para estudar a segurança e eficácia do losartan em pacientes pediátricos com 6 meses a 6 anos com hipertensão arterial. Um total de 101 pacientes foram randomizados para uma das três diferentes doses iniciais de losartan aberto: uma dose baixa de 0,1 mg/kg/dia (N=33), uma dose média de 0,3 mg/kg/dia (N=34), ou uma dose alta de 0,7 mg/kg/dia (N=34). Destes, 27 eram bebês que foram definidos como crianças de 6 meses a 23 meses de idade. A medicação em estudo foi titulada para a dose seguinte nas Semanas 3, 6 e 9 para pacientes que não estavam na meta de pressão arterial e ainda não estavam na dose máxima (1,4 mg/kg/dia, para não exceder 100 mg/dia) de losartan.
Dos 99 pacientes tratados com a medicação em estudo, 90 (90,9%) pacientes continuaram o estudo de extensão com visitas de acompanhamento a cada 3 meses. A duração média da terapia foi de 264 dias.
Em resumo, a redução média da pressão arterial a partir da linha de base foi semelhante em todos os grupos de tratamento (a mudança da linha de base para a Semana 3 na PAS foi de -7,3, -7,6 e -6,7 mmHg para os grupos de baixas, médias e altas doses, respectivamente; a redução da linha de base para a Semana 3 na PAD foi de -8.2, -5,1 e -6,7 mmHg para os grupos de baixas, médias e altas doses); entretanto, não houve efeito estatisticamente significativo da resposta dose-dependente para PAS e PAD.
Losartan, em doses tão altas quanto 1,4 mg/kg, foi geralmente bem tolerada em crianças hipertensas com idades entre 6 meses e 6 anos após 12 semanas de tratamento. O perfil geral de segurança pareceu comparável entre os grupos de tratamento.