A predação é uma das forças mais fortes que a seleção natural usa para impulsionar a evolução da morfologia, fisiologia e comportamento de um organismo. Durante esta coevolução, a presa consumida pelo predador ou a fuga resultou em uma pletora de impressionantes estratégias defensivas nas espécies de presas para melhorar a probabilidade de fuga. As formigas de veludo evitam a predação usando os seguintes mecanismos de defesa: uma picada venenosa (se fêmea), coloração aposemática, um órgão estridulador no abdômen, uma secreção de alarme da glândula mandibular e um exoesqueleto durável.
O veneno que as formigas de veludo injetam através de seu ferrão tem uma composição desconhecida. Segundo um pesquisador, a dor do ferrão de Dasymutilla klugii superou outras 58 espécies de insetos picadores testados; as únicas espécies que este pesquisador classificou como tendo um ferrão mais doloroso foram a Paraponera clavata (formiga bala), Synoeca septentrionalis (vespa guerreira), Pepsis spp. e Hemipepsis spp. (falcões tarântula). Num cenário experimental, apenas duas espécies de lagartos (uma cauda de chicote e uma lagartixa de lado) atacaram uma formiga de veludo a que foi exposta. Em ambos os casos, as formigas de veludo exibiam movimentos laterais e verticais rápidos para afastar um ataque. Assim que o ataque ocorresse, as formigas de veludo picariam imediatamente os lagartos. Esta picada resultou na queda das formigas em ambos os casos e evitava o resto do julgamento. O lagarto de mancha lateral foi encontrado morto no seu tanque 24 horas depois. O lagarto manchado lateralmente é um predador natural de formigas de veludo, enquanto que o chicote não o é. Para testar a coloração aposemática nas aves, as minhocas das refeições foram pintadas para se assemelharem a uma formiga de veludo. Durante estes testes, nenhuma das minhocas das refeições pintadas foi consumida, enquanto todas as minhocas das refeições de controle foram consumidas imediatamente. No entanto, as minhocas das refeições pintadas foram atacadas pelas aves, mas as aves cessaram imediatamente o ataque. Estas experiências fornecem evidências de que a coloração aposemática das formigas de veludo faz com que os seus predadores hesitem, actuando como mecanismo de defesa visual.
A coloração aposemática das formigas de veludo corresponde frequentemente a um anel mímico específico de Müllerian que consiste em dezenas de espécies. Isto oferece proteção porque muitos predadores aprenderam a evitar presas com esta mesma coloração. Os Mutilidae americanos possuem oito extensos e distintos anéis de mímica que compõem um dos maiores complexos mímicos Müllerianos do planeta.
O órgão estridulador que as formigas de veludo possuem produz um rangido audível quando o abdômen é contraído. Este mecanismo é um sinal auditivo de aviso aos predadores que estão prestes a atacar para se manterem afastados. Em shrews, cada vez que se aproximavam a 1 metro de uma formiga de veludo, a formiga de veludo começava a estridular. As estridulações tornaram-se mais frequentes à medida que o predador se aproximava da formiga de veludo, e a musaranho nunca tentava atacar a formiga de veludo. No entanto, diferentes cenários com musaranhos mostraram que a formiga de veludo também se estridulava depois de a musaranho a atacar. Cada vez que isto acontecia a musaranho deixava cair a vespa.
O exosqueleto da formiga de veludo é notavelmente forte. Quando comparada ao exoesqueleto de uma abelha, a formiga de veludo necessitava de 11 vezes mais força para esmagar usando um transdutor de força. Além de ser durável, o exoesqueleto também é redondo, tornando mais difícil para os predadores perfurá-lo com tentativas de picadas ou picadas. Durante todas as provas que levaram à fractura do exosqueleto de uma formiga de veludo, um total de 4 vezes, resultou na morte dessa formiga de veludo em 24 horas. Além da proteção contra predadores, o exoesqueleto também tem a função de manter o controle de umidade.