O que são Ciclins?

O ciclo celular é regulado por ciclinas, um tipo de proteína que liga e ativa as kinases dependentes de ciclina (CDKs).

Crédito de Imagem: Andrii Vodolazhskyi /

Uma introdução às ciclinas

A transmissão precisa de informação genética de uma célula para uma célula filha é assegurada pela regulação apertada dos quatro estágios do ciclo celular. Os estágios deste ciclo incluem: fase Gap 1 (G1), fase de síntese de DNA (S), fase gap 2 (G2), e fase de mitose (M). Para cada fase, há um grupo correspondente de ciclins: Ciclinas G1, G1/S, S e M, cada uma com uma função diferente.

Os níveis destas ciclinas oscilam ao longo do ciclo com níveis dramaticamente diferentes em cada fase. G1 é incomum, pois é necessária na maioria dos estágios e, portanto, está presente em níveis altos durante a maior parte do ciclo. No entanto, os outros níveis de ciclins sobem e descem quando são necessários.

Esta oscilação é devida a um equilíbrio entre a expressão gênica e a degradação da proteína através do caminho ubiquitina-proteasome. Quando uma ciclina é necessária, os níveis de expressão gênica são aumentados levando ao aumento da produção protéica. No entanto, uma vez que a função da ciclina esteja completa, o complexo Skp Cullin F-box contendo (SCF) ou o complexo promotor de anáfase (APC) adiciona ubiquitinas à ciclina através da ubiquitinoilação, visando sua degradação pelo proteasoma.

Descoberta das Ciclinas

Ciclinas foram descobertas por Timothy Hunt, Leland H. Hartwell e Paul M Nurse, que descobriram que a concentração de cada ciclina era diferente em cada estágio e mudava de forma cíclica. Eles ganharam um prêmio Nobel em 2001 por sua contribuição à Fisiologia e Medicina.

A função das ciclinas no ciclo celular

As ciclinas não têm função enzimática própria, e em vez disso se ligam aos CDKs para ativá-las. Uma vez ligadas, elas formam fatores promotores de maturação que podem fosforilatar proteínas alvo e levar aos muitos estágios diferentes do ciclo celular.

Como descrito anteriormente, as ciclinas G1 são incomuns, pois não oscilam. Ao invés disso, seus níveis aumentam ao longo do ciclo, regulando o crescimento celular.

G1/S as ciclinas oscilam com um pico entre o final da fase G1 e o início da fase S. Uma vez ligadas aos CDKs, elas começam a estimular a atividade CDK da fase S, evitando sua inibição, estimulando assim o início da replicação do DNA e do centrossomo.

S ciclinas estão envolvidas na indução da replicação do DNA e nos estágios iniciais da mitose. Os seus níveis aumentam no início da fase S e diminuem na mitose precoce. Finalmente, as ciclinas M aumentam na mitose e caem assim que a célula passa o ponto de verificação da formação do fuso. Eles ajudam na formação de fusos e alinhamento cromossômico na metafase da placa.

Os substratos dos complexos ciclina/CDK

Once bound, as funções complexas para fosforilato de muitas proteínas alvo diferentes. Um dos mais bem estudados é o supressor de tumores retinoblastoma (Rb).

Ciclina D ligada a fosforilatos CDK4/6 esta proteína Rb, que geralmente inibe o fator de transcrição E2F. Portanto, na presença da ciclina D, o fator de transcrição E2F pode transcrever proteínas envolvidas na progressão para a fase S, incluindo as ciclinas fase G1/S E e A.

Outro exemplo de uma proteína alvo é a fosforilação da p27, que normalmente funciona para inibir a Rb. A fosforilação pelo complexo CDK-2-cyclin E impede esta inibição e assim a progressão da fase G1 para a S pode continuar.

Overall, as ciclinas são responsáveis pela progressão do ciclo celular, garantindo que as fases importantes de cada fase sejam realizadas antes que a célula progrida para a fase seguinte. Desde então, a sua descoberta levou a muitos outros insights sobre o ciclo celular, incluindo insights sobre a função de regulação do ciclo celular no câncer.

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Citações