The Concept of Salt Sensitivity of BloodPressure
Existem evidências substanciais de que as respostas da pressão arterial à ingestão de sal na dieta variam entre indivíduos com hipertensão e mesmo com indivíduos normotensos. Algumas pessoas podem efetivamente excretar a ingestão elevada de sal na dieta sem um aumento da PA arterial e outras não podem excretar efetivamente sem um aumento da PA arterial. Os antigos indivíduos que podem excretar eficazmente a ingestão de sal são chamados de “sensíveis ao sal” e os últimos indivíduos que não podem ser chamados de “insensíveis ao sal”. Um estudo anterior de Strauss et al.29) em 1958 mostrou que a relação diária entre a ingestão de sódio na dieta e a excreção de sódio renal foi determinada em humanos submetidos a um aumento gradual da ingestão de sal de 10 para 150mmol/dia. Neste estudo, cerca de 5 dias foram necessários antes que a taxa de excreção de sódio renal se tornasse igual à taxa de ingestão de sódio (ou seja, até que o balanço de sódio fosse alcançado). A sensibilidade ao sal é caracterizada por uma alteração da função renal que requer uma pressão arterial mais elevada para excretar uma determinada quantidade de sódio e é expressa como uma redução na inclinação da relação pressão-natriurese. Foi demonstrado que a quantidade de sódio e água retida com tal aumento da ingestão de sódio leva a um aumento do peso corporal30). Infelizmente, porém, não existe uma definição universal de sensibilidade ao sal e o método para avaliar a sensibilidade ao sal varia de um estudo para outro. Na maioria dos estudos, a sensibilidade ao sal é definida como a variação aguda da pressão arterial média correspondente a uma diminuição ou aumento da ingestão de sódio. Em estudos com animais, isto pode ser facilmente determinado experimentalmente, mas tais medições em humanos são muito difíceis de realizar na prática. Normalmente, a sensibilidade ao sal é arbitrariamente definida como um aumento da pressão sanguínea de 10% ou mais durante uma dieta rica em sal do que durante uma dieta pobre em sal.
Em 1962, Dahl5) demonstrou variabilidade na resposta da pressão sanguínea à carga de sal em ratos normais. Através da consanguinidade de ratos com a maior resposta à pressão sanguínea com ratos com a menor resposta à pressão sanguínea a uma ingestão elevada de sódio, Dahl foi capaz de desenvolver duas estirpes de ratos: uma estirpe sensível ao sal (SS) e uma estirpe resistente ao sal (SR). A primeira estirpe torna-se hipertensa com o tempo após receber uma dieta de 8% de cloreto de sódio; a segunda estirpe não desenvolve hipertensão em resposta a uma dieta hipossódica5). Estudo semelhante com animais foi realizado em chimpanzés, nossos parentes mais próximos em base genética. Os chimpanzés normalmente consomem uma dieta pobre em sal, mas quando a sua ingestão de sal aumenta para a dos humanos de hoje (~15 g/dia) durante 20 meses, eles desenvolvem hipertensão. Tal como os humanos, alguns chimpanzés não desenvolvem uma hipertensão arterial numa dieta rica em sal. O aumento da pressão sanguínea foi gradual e ainda estava a aumentar 18 meses depois de terem iniciado a dieta rica em sal. Além disso, quando o sal foi reduzido da dieta contendo ~15 g de sal/dia para 0,5 g de sal/dia, os níveis de pressão sanguínea desceram de volta ao nível original após 6 meses. Também era óbvio que alguns chimpanzés reagiram mais do que outros a estas mudanças da ingestão de sal; 60% da coorte tornou-se hipertensa, enquanto 40% permaneceu resistente a uma ingestão elevada de sal. Experimentos em chimpanzés sugeriram fortemente que a hipertensão essencial é devida à alta ingestão de sal6).
Em humanos, Kawasaki et al. em 197817) foram dos primeiros a reconhecer uma grande variabilidade na resposta da pressão arterial à carga de sódio em um grupo de pacientes com hipertensão essencial. Eles estudaram 19 sujeitos hipertensos que foram observados após uma “normal” (109mmol/d), “baixa” (9mmol/d), e então “alta” (249mmol/d) ingestão de sódio. A pressão arterial caiu significativamente (p<0,05) em toda a população com uma restrição alimentar de sal e aumentou significativamente (p<0,05) de volta aos níveis basais após a fase de sal alto. Quando se compararam as respostas individuais da pressão arterial somente aos períodos de sal baixo e alto, todos os sujeitos, exceto um, demonstraram um aumento. Os investigadores então separaram arbitrariamente a população em dois grupos, identificando um como sensível ao sal (n=9), aqueles que demonstraram pelo menos 10% de aumento na pressão arterial média quando os períodos de baixa e alta ingestão de sal foram comparados, e o outro como não sensível ao sal (n=10), aqueles que apresentaram menores aumentos na pressão arterial com carga de sal. Com base nessa resposta, os pacientes com hipertensão foram classificados como sensíveis ou não ao sal.
Próximo ano, essas observações em pacientes hipertensos foram estendidas à população normotensa por estudos em indivíduos que foram submetidos a uma faixa incremental de ingestão de sódio de 10 a 1.500mmol/dia18). 18) no estudo de 16 homens jovens normotensos, a pressão arterial foi medida após um período de 7 dias de 10 mmol/dia e depois períodos sucessivos de 3 dias de 300, 600 ou 800, e 1.200 ou 1.500mmol/dia. A pressão sistólica e diastólica aumentou de 113±2/69±2mmHg (MEV) ao nível de 10mEq/24 hr de ingestão de sódio para 131±4/85±3mmHg ao nível de 1.500mEq/24 hr de ingestão de sódio (p<0,001). O índice cardíaco aumentou conco-mitantemente de 2,6±0,1 para 3,6±0,3 l/min/m2 (p<0,001). A análise de regressão linear e quadrática da relação entre a UNaV e a pressão arterial revelou que os negros tinham pressões sanguíneas com carga de sódio mais elevadas do que os brancos. A carga de sódio causou uma significativa caliurese que foi maior nos brancos do que nos negros. Seis sujeitos foram reestudados enquanto recebiam reposição de potássio. Em comparação com as respostas iniciais, a pressão arterial foi elevada em menor grau (p<0,02) e uma maior natriurese apareceu a um nível de 1.500 mEq/24 hr de ingestão de sódio (p<0,02). Os dados sugerem que os negros têm uma redução intrínseca na capacidade de excretar sódio em relação aos brancos.
Later on, Weinberger et al.19) avaliados em 378 humanos normotensos e 198 hipertensos por duas abordagens. A pressão arterial foi medida após uma infusão intravenosa de 2 L de soro fisiológico normal (0,9%) e após a depleção de sódio e volume induzida por uma dieta pobre em sódio e administração de furosemida. Separaram arbitrariamente a população em dois grupos, aqueles em que a pressão arterial média diminuiu pelo menos 10 mmHg após a depleção de sódio e volume foram considerados sensíveis ao sódio, e aqueles com uma diminuição de 5 mmHg ou menos (incluindo um aumento na pressão) foram considerados resistentes ao sódio. O segundo estudo utilizou a resposta da pressão arterial à modesta restrição dietética ao sódio em 74 sujeitos normotensos para identificar sensibilidade e resistência ao sódio. Em ambos os estudos, as respostas foram heterogêneas. No primeiro estudo, sujeitos significativamente mais hipertensos foram sensíveis ao sódio, em comparação com os do grupo normotensivo (p<0,001). A atividade plasmática da renina (baixa, normal ou alta) não previu respostas sódicas. Em ambos os grupos, os indivíduos sensíveis ao sódio eram significativamente mais velhos (p<0,001) e tinham valores basais de renina menores do que os indivíduos resistentes ao sódio. Fatores relacionados à alteração da pressão arterial média após a depleção de sódio e volume incluíram pressão basal (r=-0,54, p<0,001) e idade (r=-0,16, p=0,002 no grupo normotenso; r=-0,28, p<0,001 no grupo hipertenso). A resposta à restrição dietética do sódio também foi correlacionada com a pressão basal (r=0,61, p inferior a 0,001) e a excreção urinária inicial de sódio (r=0,27, p<0,01). Usando os critérios acima, 51% dos hipertensos e 26% dos normotensivos foram encontrados como sensíveis ao sódio neste estudo. Eles também realizaram este protocolo duas vezes em 12 meses em indivíduos adicionais e observaram as respostas da pressão arterial31). A resposta à pressão arterial foi reproduzível em 28 sujeitos estudados duas vezes (r=0,56, p<0,002). Quatro sujeitos mudaram de estado de resposta ao sal e seis foram indeterminados no reestudo. Em um estudo subsequente, esses investigadores também mostraram que a resposta da pressão arterial ao protocolo de expansão-contração de volume se correlacionou significativamente com as alterações na pressão arterial observadas em resposta a uma dieta hipossódica32). Este é o único estudo publicado que comparou duas técnicas diferentes para a avaliação da resposta do sal à pressão arterial nas mesmas pessoas. Concluíram que a sensibilidade ao sal é um fenómeno reprodutível que está relacionado com o aumento da pressão arterial associado à idade. Desde então, uma variedade de protocolos tem sido usada para testar a sensibilidade da PA ao sal em humanos, incluindo o exame da resposta da PA a um protocolo agudo no qual os pacientes são carregados de sal com uma infusão intravenosa de soro fisiológico e esgotados com a administração de furosemida33,34).
No estudo GenSalt35), os participantes receberam uma dieta pobre em sódio (3 g de sal ou 51,3mmol de sódio por dia) por 7 dias, seguida de uma dieta rica em sódio (18 g de sal ou 307,8mmol de sódio por dia) por 7 dias, com PA medida três vezes durante os últimos 3 dias de cada fase de intervenção. As respostas da PA a intervenções dietéticas crônicas de baixo e alto teor de sódio, geralmente com duração de 5-14 dias, também foram medidas. O objetivo geral deste estudo é identificar genes de suscetibilidade que influenciam as respostas individuais da PA à ingestão de sódio e potássio na dieta das populações humanas. A resposta da PA ao consumo de sódio na dieta varia entre os indivíduos – um fenômeno descrito como sensibilidade ao sal – e a heterogeneidade desse efeito está longe de ser completamente compreendida17,33). Estudos de coorte prospectivos anteriores também indicaram que a sensibilidade ao sal é um forte preditor de DCV e mortalidade total em participantes hipertensos e normotensos36,37). O grupo do estudo GenSalt examinou as respostas da PA a intervenções dietéticas com sódio e potássio por sexo, idade e subgrupos de PA de base entre 1906 homens e mulheres chineses com 16 anos ou mais que participaram da Genetic Epidemiology Network of Salt Sensitivity (GenSalt)38). Este estudo mostrou que o sexo feminino, idade avançada e níveis elevados da PA de base aumentam as respostas da PA à intervenção do sódio dietético. Além disso, níveis elevados da PA de base aumentam as respostas da PA à intervenção dietética com potássio. Portanto, uma dieta baixa em sódio e alta em potássio deve ser especialmente eficaz na redução da PA entre pessoas com hipertensão ou pré-hipertensão, enquanto uma dieta baixa em sódio pode ser mais eficaz na redução da PA entre mulheres e idosos38). Seis anos depois, Gu et al., em seu estudo GenSalt, testaram novamente as respostas da PA a intervenções dietéticas com sódio e potássio entre os 487 participantes anteriores39). Este é o primeiro estudo a investigar a reprodutibilidade a longo prazo da sensibilidade salina da PA. O protocolo de intervenção alimentar idêntico, que incluiu uma alimentação hipossódica de 7 dias (51,3mmol/d), uma alimentação hipossódica de 7 dias (307,8mmol/d) e uma alimentação hipossódica de 7 dias com suplementação oral de potássio (60,0mmol/d), foi aplicado tanto no estudo inicial como em estudos repetidos. Três medições de pressão arterial foram obtidas durante cada um dos 3 dias de observação da linha de base e nos dias 5, 6, e 7 de cada período de intervenção. Os resultados da excreção urinária de 24 horas de sódio e potássio mostraram uma excelente aderência à dieta do estudo. As respostas da pressão arterial à intervenção dietética nos estudos originais e repetidos foram altamente correlacionadas. Os coeficientes de correlação (intervalo de confiança de 95%) para os níveis de pressão arterial sistólica foram 0,77 (0,73-0,80) na linha de base, 0,79 (0,75-0,82) durante o sódio baixo, 0,80 (0,77-0,83) durante o sódio alto e 0,82 (0,79-0,85) durante as intervenções de suplementação com sódio e potássio altos (todos, p<0,0001). Os coeficientes de correlação para alterações da pressão arterial sistólica foram 0,37 (0,29-0,44) do basal para baixo sódio, 0,37 (0,29-0,44) do baixo para alto sódio, e 0,28 (0,20-0,36) do alto sódio para alto sódio mais suplementação com potássio (todos, p<0,0001). Esses dados indicam que as respostas da pressão arterial às intervenções dietéticas com sódio e potássio têm reprodutibilidade a longo prazo e características estáveis na população em geral. No entanto, de Leeuw e Kroon40) em seu comentário editorial argumentam que os coeficientes de correlação para as mudanças de pressão no início e no final do estudo foram muito baixos. Os resultados do teste inicial só podem explicar cerca de 20% dos resultados do reteste.